Tổng quan về thiếu máu trong suy tim mạn

BS. Lê Hoài Nam*
PGS.TS. Châu Ngọc Hoa*
* Giảng viên Đại hoc Y Dược TP.HCM

Tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn (STM) khá cao và là một mục tiêu điều trị mới của dân số này. Bài tổng quan này tóm tắt những hiểu biết hiện nay về tần suất, nguyên nhân, các tương quan sinh lý bệnh của thiếu máu trong STM và những yếu tố nguy cơ cũng như lợi ích của việc điều trị thiếu máu bằng các thưốc erythropoietin trong STM.

Tần suất thiếu máu trong STM

Tần suất của thiếu máu ở bệnh nhân STM có phân suất tống máu thấp thay đổi khá rộng từ 4-61% (trung bình 18%).1-15 Sự biến thiên này một phần do việc sử dụng không đồng nhất các định nghĩa về thiếu máu của các báo cáo. Định nghĩa thiếu máu của Tổ chức Y tế thế giới tính đến sự khác biệt về giới trong sự phân bổ các giá trị hemoglobin (nồng độ hemoglobin <>

Nguyên nhân thiếu máu trong STM

Thiếu máu xảy ra khi có sự thiếu hụt lượng hồng cầu mới được tạo ra tương đối so với lượng hồng cầu già bị chết đi. Erythropoietin, một yếu tố tăng trưởng glycoprotein 30,4-kDa tạo ra từ thận, là thành phần chính điều hòa khối lượng hồng cầu và cung cấp oxygen cho mô.21-24 Erythropoietin ngăn ngừa sự chết theo chương trình của các tế bào gốc dòng hồng cầu và do đó kích thích sự tăng sinh, trưởng thành, và biệt hóa.23 Bất kỳ yếu tố nào làm thận giảm bài tiết erythropoietin hoặc làm tủy xương giảm đáp ứng với erythropoietin đều có thể gây thiếu máu.

Thiếu máu thiếu sắt hiện diện ở <>

Suy thận mạn thường đi kèm với STM và là yếu tố dự báo độc lập của thiếu máu. Bệnh thận mạn mức độ trung bình đến nặng (GFR <>

Bảng 1. Các đặc tính lâm sàng kết hợp với tăng nguy cơ thiếu máu

Tuổi cao

Giới nữ

Bệnh thận mạn (tăng creatinine huyết thanh hoặc giảm GFR)

Giảm chỉ số khối cơ thể

Dùng thuốc ức chế men chuyển

Phù chân

Một số nghiên cứu cũng cho thấy thiếu máu thường đi kèm với giảm chỉ số khối cơ thể, gợi ý những bệnh nhân suy kiệt (cachexia) có nguy cơ bị thiếu máu nhiều hơn. Nồng độ của các cytokines tiền viêm trong huyết thanh tăng cao ở những bệnh nhận STM có suy kiệt góp phần gây thiếu máu. Các cytokines tiền viêm bao gồm yếu tố hoại tử mô a (TNF-a), interleukin-1, và interleukin-6 làm phá vỡ nhiều khâu trong quá trình tạo hồng cầu, như giảm bài tiết erythropoietin từ thận, ức chế hoạt động của erythropoietin, và giảm sinh khả dụng của dự trữ sắt cho quá trình tổng hợp hemoglobin.28-31 Các cytokines tiền viêm cũng làm tăng nồng độ hepcidin, hormone peptide có nguồn gốc từ gan.32-33 Hepcidin tương tác với ferroportin và các protein vận chuyển sắt khác ở tế bào ruột để ức chế hấp thu sắt qua đường ruột qua đó làm giảm cung cấp sắt cho sự tổng hợp hemoglobin.32-33 Trên chuột bị suy tim do nhồi máu cơ tim, thiếu máu liên kết với sự hoạt hóa của con đường tín hiệu TNF-a/Fas.34 Số lượng tế bào gốc tủy xương và khả năng tăng sinh của các tế bào này giảm 40-50% ở chuột bị suy tim so với nhóm chứng. Quá trình chết tế bào theo chương trình tăng 3 lần ở các tế bào gốc của chuột suy tim có tương quan chặt với sự tăng hoạt động của TNF-a/Fas ở tế bào T và các tế bào tiêu diệt tự nhiên ở tủy xương.34 Trên bệnh nhân STM, nồng độ các cytokines tiền viêm gia tăng (TNF-a và các thụ thể TNF tan trong nước) và các chất đánh dấu viêm khác trong máu (C-reactive protein) tỷ lệ nghịch với nồng độ hemoglobin.35

Hệ renin-angiotensin đóng một vai trò không thể thiếu trong việc điều hòa thể tích huyết tương và hồng cầu. Tăng tín hiệu angiotensin II ở thận sẽ làm thay đổi áp lực oxygen quanh ống thận (peritubular oxygen tension), một yếu tố điều hòa then chốt cho sự bài tiết erythropoietin.21,24 Giảm áp lực oxygen ở các nguyên bào sợi quanh ống (peritubular fibroblasts) của vỏ thận kết hợp với tăng tăng nồng độ các dạng oxygen phản ứng trong tế bào dẫn đến tăng hoạt hóa HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) và sự biểu hiện gene erythropoietin.36

Angiotensin II làm tăng bài tiết erythropoietin do làm giảm lưu lượng máu thận và tăng tái hấp thu ở ống thận gần.21 Angiotensin II cũng kích thích trực tiếp lên các tế bào gốc của hồng cầu ở tủy xương.37 Nồng độ erythropoietin tăng vừa phải ở bệnh nhân STM tương ứng với mức độ hoạt hóa của hệ renin-angiotensin.38 Ức chế hệ renin-angiotensin bằng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin làm giảm sản xuất erythropoietin và giảm nồng độ hemoglobin.12,39,40 Ức chế men chuyển cũng làm xúc tác cho quá trình phá vỡ của Ac-SDKP, chất ức chế quá trình sinh hồng cầu. Ở những bệnh nhân STM có thiếu máu được điều trị bằng ức chế men chuyển có hoạt động của men chuyển trong huyết thanh thấp, nồng độ Ac-SDKP tăng so với những người STM không thiếu máu.41 Huyết thanh lấy từ những bệnh nhân thiếu máu STM có nồng độ Ac-SDKP cao gây ức chế sự hình thành các nguyên hồng cầu khi cấy so với huyết thanh của những người STM không thiếu máu hay nhóm chứng khỏe mạnh. Tác động của ức chế men chuyển lên hematocrit thì phức tạp khi ức chế men chuyển có thể làm giảm sản xuất hồng cầu và cũng làm giảm thể tích huyết tương (xem phần thảo luận về pha loãng máu ở dưới). Trong các thử nghiệm lâm sàng, khi ức chế he renin-angiotensin thường kết hợp với giảm nhẹ hemoglobin có ý nghĩa thống kê.12,40,42

Thiếu máu thường đi kèm với các triệu chứng cơ năng và thực thể của sung huyết, gợi ý tăng thể tích huyết tương có thể góp phần vào thiếu máu trong STM do quá trình pha loãng máu. Trong số 37 bệnh nhân STM thiếu máu không phù, một kỹ thuật đánh dấu albumin bằng đồng vị phóng xạ để đo trực tiếp thể tích huyết tương cho thấy 46% bệnh nhân hematocrit thấp có thể tích hồng cầu bình thường, như vậy có thể quy cho thiếu máu làm tăng thể tích huyết tương và hậu quả là pha loãng máu.3 Bệnh nhân bị pha loãng máu có lâm sàng tương tự như những người có thể tích hồng cầu giảm nhưng có nguy cơ tử vong cao hơn trong quá trình theo dõi. Việc sử dụng erythropoietin nhằm làm tăng khối lượng hồng cầu ở bệnh nhân pha loãng máu có thể làm tăng nhiều hơn thể tích máu toàn bộ cùng với những hậu quả lâm sàng xấu hơn. Điều trị tích cực bằng lợi tiểu có thể làm giảm thể tích huyết tương và điều chỉnh hiệu quả hơn thiếu máu ở những bệnh nhân có pha loãng máu.

Các hậu quả sinh lý bệnh của thiếu máu

Khi không có bệnh tim thực thể, nồng độ hemoglobin giảm nặng (4-5 g/dL) kết hợp với giữ muối nước, giảm lưu lượng máu thận và độ lọc cầu thận, và bằng chứng của hoạt hóa thần kinh thể dịch.43 Những đáp ứng tim-thận này có thể do ảnh hưởng của thiếu máu nặng trên độ nhớt máu, áp lực oxygen ở giường mao mạch, và hiệu lực của nitric oxide.44,45

Mức độ thiếu máu nhẹ hơn có thể góp phần vào sự hoạt hóa thần kinh thể dịch và tiến triển của bệnh trong STM.46 Ở những bệnh nhân có hội chứng b-thalassemia, suy tim là một biến chứng thường gặp qua trung gian của các tác động huyết động học và thần kinh thể dịch của thiếu máu mạn nặng và quá tải sắt thứ phát sau truyền sắt lâu ngày.47 Điều trị sắt tích cực làm giảm đáng kể nhưng không loại bỏ được nguy cơ suy tim ở những bệnh nhân này.

Nồng độ hemoglobin trong máu là một yếu tố quyết định quan trọng sự cung cấp oxygen cho co xương vận động. Bệnh nhân STM thiếu dự trữ sinh lý để bù trừ sự giảm hemoglobin và có biểu hiện giảm khả năng hoạt động gắng sức.48 Một số nhà nghiên cứu đã báo cáo sự kết hợp giữa giảm hemoglobin với giảm chức năng nhiều theo phân loại NYHA.3,15,49 Kalra và cộng sự50 đã chứng minh mối quan hệ tuyến tính giữa giảm hemoglobin với mức tiêu thụ oxygen đỉnh ở những bệnh nhân thiếu máu STM có hemoglobin <>

Khối cơ tim tăng 25% ở chuột bị thiếu máu mạn.51 Một tỷ lệ nghịch giữa giá trị hemoglobin hay hematocrit với phì đại thất trái cũng được mô tả trong các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân phải lọc thận định kỳ hoặc bệnh thận mạn trước giai đoạn lọc thận.52 Trong một phân nhóm bệnh nhân STM trong thử nghiệm RENAISSANCE (the Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines) với dữ liệu MRI tim, tăng 1 g/dL hemoglobin kết hợp với giảm 4,1 g/m2 khối cơ thất trái sau 24 tuần.49 Kết quả này độc lập với nghiên cứu điều trị thuốc và không cung cấp bằng chứng quan hệ nhân quả giữa những thay đổi của hemoglobin với những thay đổi về khối cơ thất trái. Trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên trên những bệnh nhân bệnh thận mạn, hemoglobin gia tăng với điểu trị erythropoietin nhưng không kết hợp với giảm phì đại thất trái.53-54

Thiếu máu và dự hậu lâm sàng

Giảm hemoglobin trong STM được chứng minh làm tăng nguy cơ nhập viện và tử vong do mọi nguyên nhân.2-6,8,9,11-13,15,19,42,49 Các kết quả này gợi ý một sự liên quan tuyến tính giữa giảm hemoglobin và tăng nguy cơ tử vong. Trong các nghiên cứu phân tích hemoglobin như là một biến liên tục, giảm 1 g/dL hemoglobin kết hợp độc lập với tăng có ý nghĩa nguy cơ tử vong (Hình 2). Những cơ chế tiềm tàng liên kết thiếu máu với tăng nguy cơ tử vong trong STM chưa được mô tả nhưng có thể liên quan đến những biến đổi về tình trạng chịu tải của thất và cấu trúc tim, sự hoạt hóa thần kinh thể dịch, hay giảm khả năng dọn dẹp các gốc tự do. Thiếu máu cũng có thể là một dấu chứng của bệnh cơ tim căn bản nặng hơn.

Hình 2. Ước lượng tỉ số rủi ro (KTC 95%) cho tử vong do mọi nguyên nhân kết hợp với giảm 1 g/dL hemoglobin. Ước lượng theo mô hình rủi ro tỉ lệ Cox có điều chỉnh các biến không đồng nhất. Các nghiên cứu của Al-Ahmad, Kosiborod và Mozaffarian ước lượng tỉ số rủi ro từ dữ liệu được công bố cho rằng giảm 1 g/dL hemoglobin tương đương với giảm 3% hematocrit. Phân tích của Mozaffarian bao gồm những bệnh nhân có hematocrit ≤ 37,5%. Anand và cộng sự không báo cáo khoảng tin cậy cho ước lượng nguy cơ. Maggione và cộng sự ước lượng nguy cơ từ 2 dân số nghiên cứu trong đăng bộ IN-CHF và thử nghiệm lâm sàng Val-HeFT.

Các tiếp cận điều trị

Truyền máu cho những bệnh nhân bệnh tim mạch có thiếu máu còn tranh cãi. Theo hướng dẫn của Hội Thầy thuốc Hoa Kỳ (American College of Physicians) và Hội Gây mê Hoa Kỳ (American Society of Anesthesiology), "ngưỡng truyền máu" cho những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ tim mạch là hemoglobin từ 6-8 g/dL.55 Trong 78 974 bệnh nhân lớn tuổi nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp, truyền máu kết hợp với tỉ lệ tử vong 30 ngày thấp hơn có ý nghĩa ở những người có hematocrit ≤ 30% lúc nhập viện.56 Trong 838 bệnh nhân nặng (26% bệnh tim mạch), duy trì hemoglobin 10-12 g/dL không mang lại thêm lợi ích nào trên tử vong 30 ngày so với duy trì hemoglobin 7-9 g/dL.57 Truyền máu có thể đi kèm với những tai biến phụ khác bao gồm ức chế miễn dịch làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, dễ nhạy cảm với kháng nguyên HLA, và quá tải sắt.58,59 Với những dữ liệu về nguy cơ và lợi ích này, truyền máu được xem xét như là điều trị cấp cho thiếu máu nặng tùy từng trường hợp nhưng có lẽ không phải là một chiến lược điều trị sống còn trong điều trị dài hạn thiếu máu mạn ở bệnh nhân STM.

Mặc dù nồng độ erythropoietin tăng vừa phải trong STM, nhưng mức tăng này thấp hơn so với các dân số thiếu máu khác.27,38,60 Theo đó, thiếu máu trong STM có thể đáp ứng với bổ sung erythropoietin ngoại sinh. Cơ chế chính trong đó erythropoietin kích thích tạo hồng cầu là ức chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào gốc hồng cầu tại tủy xương.23 Thụ thể erythropoietin là một thành viên của dòng họ thụ thể cytokine nhóm I.61 Sự gắn kết của erythropoietin với thụ thể sẽ hoạt hóa các đường truyền tín hiệu chống chết tế bào theo chương trình.23,62 Các tế bào gốc hồng cầu ở tủy xương thoát khỏi quá trình chết theo chương trình sẽ tăng sinh dẫn đến sự trưởng thành và phát triển của các tiền nguyên hồng cầu và nguyên hồng cầu. Tiếp đến, sự tăng sinh tế bào lưới xảy ra và nồng độ hemoglobin gia tăng.

Có 3 thuốc erythropoietin được dùng trong điều trị thiếu máu: epoetin-a, epoetin-b (cả hai đều là erythropoietin người tái tổ hợp [rHuEpo]), và darbepoetin-a.31 rHuEpo được tổng hợp đầu tiên vào năm 1985, 2 năm sau gene erythropoietin được nhân bản, và được Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng trên lâm sàng trong điều trị thiếu máu ở bệnh thận mạn giai đoạn cuối vào năm 1998.63 Các nghiên cứu trước đó trên những bệnh nhân bệnh thận mạn lọc thận định kỳ cho thấy tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da 150-200 UI/kg mỗi tuần (trong 1 hoặc chia làm 3 liều)làm tăng nồng độ hemoglobin lên 10-12 g/dL trong 83-90% bệnh nhân thiếu máu có bệnh thận mạn.64 Thời gian bán hủy trong huyết tương của rHuEpo sau khi tiêm tĩnh mạch từ 6-8 giờ. Khoảng 25% liều dùng được hấp thu sau khi tiêm dưới da, nhưng thời gian bán hủy huyết tương lên đến > 24 giờ.65 Số lượng rHuEpo tiêm dưới da cần để đạt hemoglobin mục tiêu ở những bệnh nhân bệnh thận mạn ít hơn 25% liều cần dùng khi tiêm tĩnh mạch.65 Darbepoetin-a là một đồng phân liên kết N, tác dụng kéo dài của erythropoietin người được FDA chấp thuận cho điều trị thiếu máu ở bệnh thận mạn năm 2001.30 So với hai erythropoietin tự nhiên và tái tổ hợp, nó có ái lực mạnh hơn với thụ thể erythropoietin và thời gian bán hủy huyết tương gần 48 giờ, do đó khoảng cách liều điều trị duy trì sẽ dài hơn từ 1-2 tuần.66,67

Hiệu quả điều trị của rHuEpo trên bệnh nhân thiếu máu STM được báo cáo đầu tiên bởi Silverberg và cộng sự.1 Trong một thiết kế nghiên cứu mở, 26 bệnh nhân STM thiếu máu (NYHA III-IV và hemoglobin <> 45% sau 3 tháng hoặc tiêm dưới da 1 mũi nước muối sinh lý. Sắt và folate cũng được bổ sung bằng đường uống ở những bệnh nhân dùng rHuEpo. So sánh với nhóm giả dược, nhóm điều trị rHuEpo làm tăng có ý nghĩa hemoglobin (11,0±0,5 g 14,3±1,0 g/dL, P < r =" 0,53;">

Những tính chất về dược lực và dược động học của darbepoetin-a được so sánh trên 33 bệnh nhân STM có thiếu máu (hemoglobin ≤ 12,5 g/dL) so với 30 người khỏe mạnh.71 Darbepoetin-a được dùng mỗi tháng 1 lần với liều 20 mg/kg hay cao hơn làm tăng kéo dài nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân STM thiếu máu mà không gây tác dụng phụ nặng nề nào.71 Hiệu quả của điều trị bằng darbepoetin-a (0,7 mg/kg tiếm dưới da mỗi 2 tuần trong 26 tuần) trên khả năng dung nạp với gắng sức được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có so sánh với giả dược trên 41 bệnh nhân STM thiếu máu (hemoglobin 9-12 g/dL).72 Kết quả cho thấy tác dụng có lợi của darbepoetin-a trên thời gian gắng sức và chất lượng cuộc sống khi so sánh với giả dược.72 Một thử nghiệm khác lớn hơn STAMINA HeFT (Studies of Anemia in Heart Failure Trial) thực hiện trên 300 bệnh nhân STM thiếu máu nhằm xác định có cải thiện khả năng gắng sức và chất lượng cuộc sống hay không đã hoàn tất quá trình lấy mẫu nhưng kết quả chưa được công bố.73

Những nguy cơ tiềm tàng khi điều trị bằng erythropoietin

Điều trị bằng erythropoietin làm tăng nguy cơ tạo huyết khối. Nguy cơ này một phần do tác dụng từ sự tăng nồng độ hemoglobin, tăng độ nhớt máu hay sự tương tác tiểu cầu-hồng cầu hoặc do tác động trực tiếp của erythropoietin lên tiểu cầu hay các tế bào nội mạc.74-76 Các nghiên cứu về tỉ lệ huyết khối do điều trị bằng rHuEpo ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối có thiếu máu lọc thận định kỳ cho những kết quả khác nhau.77-79 Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn nhất tính đến thời điểm hiện tại, Besarab và cộng sự77 so sánh hiệu quả của rHuEpo trên mục tiêu hematocrit thấp 30% với mục tiêu hemoglobin bình thường 42% trên 1233 bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối phải lọc thận có bệnh tim mạch đi kèm. Nghiên cứu này đã phải kết thúc sớm do xu hướng tăng nguy cơ tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong ở nhóm mục tiêu hematocrit 30% (RR = 1,3; 95% CI; 0,9-1,9). Cơ chế chưa rõ, trong mỗi nhóm điều trị giá trị hemoglobin cao hơn thì nguy cơ thấp hơn.

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên những bệnh nhân thiếu máu bị ung thư cổ tử cung, điều trị rHuEpo mạn kết hợp với tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu độc lập với hematocrit.80

Điều trị rHuEpo cũng kết hợp với tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên có so sánh với giả dược ở những bệnh nhân ung thư vú và ung thư vùng đầu cổ.81,82 Các tai biến huyết khối không phải là nguyên nhân gây tử vong thường gặp trong các nghiên cứu này. Mặc dù các kết quả trên bệnh thận mạn và dân số bị ung thư có thể không đúng trực tiếp cho những bệnh nhân STM nhưng nó gợi ý cần có những thử nghiệm khác để xác định hiệu quả và độ an toàn dài hạn của các thuốc erythropoietin trên dân số STM.

Trong thử nghiệm lâm sàng nhỏ trên bệnh nhân thiếu máu STM được tóm tắt ở trên, không có tai biến huyết khối hay tác dụng phụ khác nào của erythropoietin trên gần 300 bệnh nhân.1,68-70,72 Việc dùng các thuốc chống kết tập tiểu cầu và kháng đông ở bệnh nhân STM có thể làm nhẹ đi tác dụng tiền đông của các thuốc erythropoietin.

Dùng rHuEpo dài ngày thường kết hợp với tăng huyết áp.83,84 Các cơ chế có thể bao gồm tăng khối lượng hồng cầu làm tăng độ nhớt máu, thay đổi môi trường thần kinh thể dịch, và tác dụng trực tiếp trên cấu trúc và chức năng vi mạch.84,85 Ở những bệnh nhân bệnh thận mạn, các yếu tố nguy cơ của tăng huyết áp gồm tăng nhanh hematocrit trong quá trình điều trị, hematocrit ban đầu thấp, dùng rHuEpo tiêm mạch liều cao và yếu tố di truyền liên quan đến tăng huyết áp.85

Các tác dụng phụ đáng kể khác của rHuEpo được báo cáo gồm co giật và ngừng tạo hồng cầu do hình thành kháng thể chống lại erythropoietin.

Vai trò của bổ sung sắt

Mặc dù thiếu sắt chỉ rõ ràng trong thiểu số bệnh nhân STM, thiếu sắt chức năng, đặc trưng bởi giảm khả năng dự trữ sắt của ở mô để cung cấp cho quá trình tạo hồng cầu, có thể là vấn đề thường gặp trong STM.86 Một số nghiên cứu nhỏ có giá trị trên bệnh nhân thiếu máu STM cho thấy hemoglobin tăng đáng kể với điều trị bằng rHuEpo tiêm tĩnh mạch và bổ sung sắt đường uống.69,70 Hướng dẫn hiện tại của Hiệp hội Thận Quốc gia khuyến cáo dùng sắt đường tĩnh mạch để duy trì nồng độ ferritin huyết thanh từ 100-800 ng/mL và độ bão hòa transferrin 20-50% nhằm tối ưu hóa đáp ứng lâm sàng với các thuốc erythropoietin.17 Mặc dù dạng trình bày sucrose sắt và gluconate sắt tĩnh mạch không gây phản ứng phản vệ và thường được dung nạp tốt ở dân số bệnh thận mạn, vẫn cần lưu ý về sự quá tải sắt kết hợp với tăng nguy cơ nhiễm trùng và tai biến tim mạch.17,87,88 Cần xác định thêm về hiệu quả và độ an toàn của bổ sung sắt bằng đường tĩnh mạch trên những bệnh nhân thiếu máu STM có thiếu sắt chức năng.

Khuyến cáo cho thực hành hiện nay

Những hướng dẫn lâm sàng về STM gần đây ít thảo luận về việc đánh giá và chọn lựa điều trị thiếu máu.89,90 Với cơ sở dữ liệu đã có, cần khuyến cáo đo nồng độ hemoglobin đối với những bệnh nhân STM mỗi sáu tháng một lần nhằm phát hiện thiếu máu vì những lợi ích có thể có nếu được đánh giá và điều trị đúng mức. Việc đánh giá bao gồm đo lường sắt, các chất dinh dưỡng khác và tính độ lọc cầu thận. Đối với những người có thiếu máu trung bình - nặng (hemoglobin <>

Tài liệu tham khảo

1. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Keren G, Sheps D, Leibovitch E, Brosh D, Laniado S, Schwartz D, Yachnin T, Shapira I, Gavish D, Baruch R, Koifman B, Kaplan C, Steinbruch S, Iaina A. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1737-1744.

2. Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, Konstam MA, Levey AS, Sarnak MJ. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 955-962.

3. Androne AS, Katz SD, Lund L, LaManca J, Hudaihed A, Hryniewicz K, Mancini DM. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation. 2003; 107: 226-229.

4. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003; 107: 223-225.

5. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1933-1939.

6. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Borenstein J. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1780-1786.

7. Cromie N, Lee C, Struthers AD. Anaemia in chronic heart failure: what is its frequency in the UK and its underlying causes? Heart. 2002; 87: 377-378.

8. Kosiborod M, Smith GL, Radford MJ, Foody JM, Krumholz HM. The prognostic importance of anemia in patients with heart failure. Am J Med. 2003; 114: 112-119.

9. McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 1928-1936.

10. Tanner H, Moschovitis G, Kuster GM, Hullin R, Pfiiffner D, Hess OM, Mohacsi P. The prevalence of anemia in chronic heart failure. Int J Cardiol. 2002; 86: 115-121.

11. Felker GM, Gattis WA, Leimberger JD, Adams KF, Gheorghiade M, O'Connor CM. Usefulness of anemia as a predictor of death and rehospitalization in patients with decompensated heart failure. Am J Cardiol. 2003; 92: 625-628.

12. Anand IS, Kuskowski MA, Rector TS, Florea VG, Glazer RD, Hester A, Chiang YT, Aknay N, Maggioni AP, Opasich C, Latini R, Cohn JN. Anemia and change in hemoglobin over time related to mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: results from Val-HeFT. Circulation. 2005; 112: 1121-1127.

13. Szachniewicz J, Petruk-Kowalczyk J, Majda J, Kaczmarek A, Reczuch K, Kalra PR, Piepoli MF, Anker SD, Banasiak W, Ponikowski P. Anaemia is an independent predictor of poor outcome in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2003; 90: 303-308.

14. Wexler D, Silverberg D, Sheps D, Blum M, Keren G, Iaina A, Schwartz D. Prevalence of anemia in patients admitted to hospital with a primary diagnosis of congestive heart failure. Int J Cardiol. 2004; 96: 79-87.

15. Maggioni AP, Opasich C, Anand I, Barlera S, Carbonieri E, Gonzini L, Tavazzi L, Latini R, Cohn J. Anemia in patients with heart failure: prevalence and prognostic role in a controlled trial and in clinical practice. J Card Fail. 2005; 11: 91-98.

16. McCullough PA, Lepor NE Anemia: a modifiable risk factor for heart disease. Introduction. Rev Cardiovasc Med. 2005; 6 (Suppl 3): S1-S3.

17. IV. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis. 2001; 37: S182-S238.

18. Berry C, Hogg K, Norrie J, Stevenson K, Brett M, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: a hospital cohort study. Heart. 2005; 91: 907-913.

19. Brucks S, Little WC, Chao T, Rideman RL, Upadhya B, Wesley-Farrington D, Sane DC. Relation of anemia to diastolic heart failure and the effect on outcome. Am J Cardiol. 2004; 93: 1055-1057.

20. Klapholz M, Maurer M, Lowe AM, Messineo F, Meisner JS, Mitchell J, Kalman J, Phillips RA, Steingart R, Brown EJ Jr, Berkowitz R, Moskowitz R, Soni A, Mancini D, Bijou R, Sehhat K, Varshneya N, Kukin M, Katz SD, Sleeper LA, Le Jemtel TH. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York Heart Failure Registry. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1432-1438.

21. Katz SD. Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure. Congest Heart Fail. 2004; 10: 243-247. 22. Bauer C, Kurtz A. Oxygen sensing in the kidney and its relation to erythropoietin production. Annu Rev Physiol. 1989; 51: 845-856.

23. Jelkmann W. Molecular biology of erythropoietin. Intern Med. 2004; 43: 649-659.

24. Donnelly S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critmeter. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 415-425.

65. Fisher JW. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. Exp Biol Med (Maywood). 2003; 228: 1-14.

66. Locatelli F, Canaud B, Giacardy F, Martin-Malo A, Baker N, Wilson J. Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoietin (rHuEpo). Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 362-369.

67. Macdougall IC, Matcham J, Gray SJ. Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 576-581.

68. Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, Blum M, Keren G, Baruch R, Schwartz D, Yachnin T, Steinbruch S, Shapira I, Laniado S, Iaina A. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 1775-1780.

69. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Tchebiner JZ, Sheps D, Keren G, Schwartz D, Baruch R, Yachnin T, Shaked M, Schwartz I, Steinbruch S, Iaina A. The effect of correction of anaemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 141-146.

70. Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation. 2003; 107: 294-299.

71. Cleland JG, Sullivan JT, Ball S, Horowitz JD, Agoram B, Rosser D, Yates W, Tin L, Fuentealba P, Burton PB. Once-monthly administration of darbepoetin alfa for the treatment of patients with chronic heart failure and anemia: a pharmacokinetic and pharmacodynamic investigation. J Cardiovasc Pharmacol. 2005; 46: 155-161.

72. Cleland JG, Coletta AP, Clark AL, Velavan P, Ingle L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting and the Am College of Cardiology: darbepoetin alfa study, ECHOS, and ASCOT-BPLA. Eur J Heart Fail. 2005; 7: 937-939.

73. Mitka M. Researchers probe anemia-heart failure link. JAMA. 2003; 290: 1835-1838.

74. Valles J, Santos MT, Aznar J, Martinez M, Moscardo A, Pinon M, Broekman MJ, Marcus AJ. Platelet-erythrocyte interactions enhance alpha(IIb)beta(3) integrin receptor activation and P-selectin expression during platelet recruitment: down-regulation by aspirin ex vivo. Blood. 2002; 99: 3978-3984.

75. Diaz-Ricart M, Etebanell E, Cases A, Lopez-Pedret J, Castillo R, Ordinas A, Escolar G. Erythropoietin improves signaling through tyrosine phosphorylation in platelets from uremic patients. Thromb Haemost. 1999; 82: 1312-1317. 76. Fuste B, Serradell M, Escolar G, Cases A, Mazzara R, Castillo R, Ordinas A, Diaz-Ricart M. Erythropoietin triggers a signaling pathway in endothelial cells and increases the thrombogenicity of their extracellular matrices in vitro. Thromb Haemost. 2002; 88: 678-685.

77. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, Egrie JC, Nissenson AR, Okamoto DM, Schwab SJ, Goodkin DA. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med. 1998; 339: 584-590.

78. Foley RN, Parfrey PS, Morgan J, Barre PE, Campbell P, Cartier P, Coyle D, Fine A, Handa P, Kingma I, Lau CY, Levin A, Mendelssohn D, Muirhead N, Murphy B, Plante RK, Posen G, Wells GA. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int. 2000; 58: 1325-1335.

79. Churchill DN, Muirhead N, Goldstein M, Posen G, Fay W, Beecroft ML, Gorman J, Taylor DW. Probability of thrombosis of vascular access among hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. J Am Soc Nephrol. 1994; 4: 1809-1813.

80. Wun T, Law L, Harvey D, Sieracki B, Scudder SA, Ryu JK. Increased incidence of symptomatic venous thrombosis in patients with cervical carcinoma treated with concurrent chemotherapy, radiation, and erythropoietin. Cancer. 2003; 98: 1514-1520.

81. Henke M, Laszig R, Rube C, Schafer U, Haase KD, Schilcher B, Mose S, Beer KT, Burger U, Dougherty C, Frommhold H. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2003; 362: 1255-1260.

82. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, Pienkowski T, Tjulandin S, Manikhas G, Makhson A, Roth A, Dodwell D, Baselga J, Biakhov M, Valuckas K, Voznyi E, Liu X, Vercammen E. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol. 2005; 23: 5960-5972.

83. Mann JF. Hypertension and cardiovascular effects-long-term safety and potential long-term benefits of r-HuEPO. Nephrol Dial Transplant. 1995; 10 (Suppl 2): 80-84.

84. Vaziri ND. Mechanism of erythropoietin-induced hypertension. Am J Kidney Dis. 1999; 33: 821-828.

85. Maschio G. Erythropoietin and systemic hypertension. Nephrol Dial Transplant. 1995; 10 (Suppl 2): 74-79.

86. Cavill I. Intravenous iron as adjuvant therapy: a two-edged sword? Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (Suppl 8): viii24-viii28.

87. Day SM, Duquaine D, Mundada LV, Menon RG, Khan BV, Rajagopalan S, Fay WP. Chronic iron administration increases vascular oxidative stress and accelerates arterial thrombosis. Circulation. 2003; 107: 2601-2606.

88. Sullivan JL. Iron therapy and cardiovascular disease. Kidney Int Suppl. 1999; 69: S135-S137.

89. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, Tavazzi L, Smiseth OA, Gavazzi A, Haverich A, Hoes A, Jaarsma T, Korewicki J, Levy S, Linde C, Nieminen MS, Pierard L, Remme WJ. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005; 26: 1115-1140.

90. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW, Antman EM, Smith SC Jr, Adams CD, Anderson JL, Faxon DP, Fuster V, Halperin JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Jacobs AK, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult-Summary Article: A Report of the Am College of Cardiology/Am Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the Am College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: Endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation. 2005; 112: 1825-1852.

91. Pfeffer MA, Solomon SD, Singh AK, Ivanovich P, McMurray JJ. Uncertainty in the treatment of anemia in chronic kidney disease. Rev Cardiovasc Med. 2005; 6 Suppl 3: S35-41.

theo http://timmachhoc.vn

-----------------------------------

Giảng Đường Y Khoa

http://giangduongykhoa.blogspot.com

http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

Những chứng cứ mới về lợi ích của phối hợp thuốc chẹn Canxi với thuốc chẹn thụ thể Angiotensin

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP.HCM

MỞ ĐẦU

Ngày nay, phối hợp thuốc sớm là một tiếp cận được chấp nhận rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp. Khởi trị bằng phối hợp thuốc được chỉ định khi huyết áp ban đầu của bệnh nhân ³ 160/100 mm Hg (tăng huyết áp giai đoạn 2 theo JNC 7) và trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao 1,2. Một trong các phối hợp thuốc được ưa chuộng là phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Phối hợp này vừa hợp lý về mặt sinh lý bệnh vì tác động đồng thời lên 2 cơ chế bệnh sinh khác nhau, vừa có tác dụng thuận lợi về mặt chuyển hóa và được dung nạp tốt về dài hạn 2. Hiện đã có nhiều chứng cứ về hiệu quả kiểm soát huyết áp và một số chứng cứ ban đầu về hiệu quả ngăn ngừa các biến cố tim mạch của phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin.

HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP CỦA PHỐI HỢP THUỐC CHẸN CANXI VỚI THUỐC CHẸN THỤ THỂ ANGIOTENSIN

NICE-Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện tại Nhật trên 258 bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp chưa được kiểm soát bởi đơn trị trong 8 tuần bằng candesartan 8 mg/ngày 3. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm phối hợp candesartan 8 mg/ngày + nifedipine CR (controlled-release) 20 mg/ngày hoặc nhóm candesartan 12 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi huyết áp, áp lực mạch (là hiệu số huyết áp tâm thu - huyết áp tâm trương) và mức bài xuất albumin trong nước tiểu sau 8 tuần điều trị. Kết quả NICE-Combi cho thấy huyết áp của cả 2 nhóm đều giảm có ý nghĩa vào cuối nghiên cứu, tuy nhiên huyết áp của nhóm phối hợp candesartan + nifedipine giảm nhiều hơn so với huyết áp của nhóm candesartan đơn trị liều cao (12,1 ± 1,4/8,7 ± 0,9 mm Hg so với 4,1 ± 1,4/4,6 ± 0,9 mm Hg, p < p =" 0,003).">

EX-FAST (Exforge in Failure After Single Therapy) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện trên 894 bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp chưa được kiểm soát bởi đơn trị bằng thuốc (39,4% dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin, 22,1% dùng ức chế men chuyển, 14,8% dùng chẹn bêta, 13,9% dùng chẹn canxi, 8,9% dùng lợi tiểu) 4. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm phối hợp amlodipine 5 mg/ngày + valsartan 160 mg/ngày (n = 443) hoặc nhóm phối hợp amlodipine 10 mg/ngày + valsartan 160 mg/ngày (n = 451). Tiêu chí đánh giá chính là tỉ lệ kiểm soát được huyết áp sau 16 tuần điều trị (huyết áp <>

Nói chung, các nghiên cứu về phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin đều cho thấy phối hợp thuốc giúp kiểm soát huyết áp hữu hiệu và nhanh chóng hơn đơn trị bằng từng thành phần và có thể có hiệu quả bảo vệ thận cao hơn đơn trị bằng thuốc chẹn thụ thể angiotensin liều cao (NICE-Combi).

NGĂN NGỪA CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH: PHÂN TÍCH SỐ LIỆU CỦA ACTION

ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, có mục tiêu là đánh giá ảnh hưởng của nifedipine GITS đối với dự hậu dài hạn của bệnh nhân đau thắt ngực ổn định 5. Bệnh nhân được tuyển vào ACTION là những người tuổi ³ 35, có đau thắt ngực ổn định từ ít nhất 1 tháng, đang phải dùng thuốc uống hoặc miếng dán ngoài da để điều trị hoặc ngừa cơn đau ngực, có phân suất tống máu thất trái ³ 40% và thuộc một trong 3 dạng sau: (1) có tiền sử nhồi máu cơ tim; (2) có bệnh mạch vành được xác định bằng chụp mạch vành cản quang nhưng không có tiền sử nhồi máu cơ tim; và (3) có nghiệm pháp gắng sức dương tính hoặc khiếm khuyết tưới máu dù chưa từng chụp mạch vành và không có tiền sử nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng nifedipine GITS (liều khởi đầu 30 mg/ngày, tăng lên 60 mg/ngày trong vòng 6 tuần nếu không có dấu hiệu không dung nạp) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị gây tàn phế và tái tưới máu ngoại vi.

Tổng cộng có 3825 bệnh nhân được phân vào nhóm nifedipine GITS và 3840 bệnh nhân được phân vào nhóm placebo. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 63,5. 79% bệnh nhân là nam giới, 51% có tiền sử nhồi máu cơ tim, 15% đái tháo đường và 52% có huyết áp ³ 140/90 mm Hg. Thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm.

Kết quả ACTION cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm không khác biệt, tuy nhiên tần suất chết và biến cố tim mạch hoặc thủ thuật tim mạch nói chung của nhóm nifedipine GITS thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (9,32/100 bệnh nhân-năm so với 10,50/100 bệnh nhân-năm, p = 0,0012). Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận điều trị bằng nifedipine GITS giảm có ý nghĩa nguy cơ suy tim mới mắc, nhu cầu phải chụp mạch vành và nhu cầu phải mổ bắc cầu mạch vành.

Mới đây 2 tác giả Elliott và Meredith đã phân tích hồi cứu số liệu của ACTION để đánh giá hiệu quả của phối hợp nifedipine GITS với một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (thuốc chẹn thụ thể angiotensin hoặc thuốc ức chế men chuyển) 6. Từ dân số chung của ACTION, các tác giả lọc ra 1732 người được điều trị bằng một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin từ lúc mới vào nghiên cứu. 1732 người này có tuổi trung bình là 63,8, nam giới chiếm tỉ lệ 76%, có 57% đã từng bị nhồi máu cơ tim và 23% bị đái tháo đường. 857 bệnh nhân được phân cho dùng nifedipine GITS và 875 được phân cho dùng placebo. Kết quả phân tích cho thấy nifedipine GITS hạ huyết áp không nhiều (bệnh nhân dùng nifedipine GITS có huyết áp thấp hơn 3,2/2,3 mm Hg so với bệnh nhân dùng placebo) nhưng lại giảm rất đáng kể các biến cố tim mạch. So với dân số chung của ACTION, những bệnh nhân được điều trị bằng một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin từ lúc mới vào nghiên cứu hưởng lợi nhiều hơn từ điều trị bằng nifedipine GITS. Bảng 1 tóm tắt mức giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch ở phân nhóm điều trị bằng một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin và trong dân số chung của ACTION.

Bảng 1: Mức giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch trong nghiên cứu ACTION.

	Phân nhóm điều trị bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (n = 1732)	Dân số chung của ACTION (n = 7655)
Tiêu chí đánh giá chính *	-14%	-3%
Tiêu chí đánh giá phụ Mọi biến cố tim mạch Tử vong, biến cố và thủ thuật tim mạch Biến cố và thủ thuật tim mạch	-20% (P <> -16% (P <> -12%	-6% -11% (P <> -9% (P <>
Từng tiêu chí đánh giá riêng rẽ Mức hạ huyết áp (mm Hg) Suy tim mới mắc Đột quị gây tàn phế Chụp mạch vành Đau thắt ngực kháng trị	3,3/2,3 -60% (P <> -30% -22% (P <> -15%	4,6/2,7 -29% (P <> -22% -18% (P <> -14%

* Tiêu chí đánh giá chính: phối hợp các biến cố chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị gây tàn phế và tái tưới máu ngoại vi.

NGHIÊN CỨU TALENT

Nghiên cứu TALENT (a mulTicenter study evALuating the Efficacy of Nifedipine GITS-Telmisartan combination in blood pressure control and beyond) được thiết kế nhằm đánh giá hiệu quả kiểm soát huyết áp của phối hợp nifedipine GITS với telmisartan ở những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao 7. Tiêu chuẩn chọn bệnh như sau: Tăng huyết áp chưa được điều trị hoặc chưa được kiểm soát (huyết áp tâm thu đo tại phòng khám > 135 mm Hg), tuổi 18-75, có tổn thương cơ quan đích (phì đại thất trái trên điện tim hoặc siêu âm tim hoặc albumin niệu vi lượng) hoặc đái tháo đường týp 2 hoặc hội chứng chuyển hóa. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp nifedipine GITS 20 mg/ngày + telmisartan 80 mg/ngày hoặc đơn trị bằng nifedipine GITS 20 mg/ngày hoặc đơn trị bằng telmisartan 80 mg/ngày theo tỉ lệ 2:1:1. Sau 8 tuần, bệnh nhân ở 2 nhóm đơn trị đều được chuyển sang dùng phối hợp thuốc. Ở cả 3 nhóm điều trị kéo dài ít nhất 16 tuần. Tiêu chí đánh giá là thay đổi huyết áp đo tại phòng khám sau 2 tuần, 8 tuần, 16 tuần và 24 tuần và thay đổi huyết áp đo 24 giờ sau 8 tuần, 16 tuần và 24 tuần. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn đánh giá ảnh hưởng của điều trị trên mức bài xuất albumin trong nước tiểu và nồng độ huyết thanh của các chỉ điểm của phản ứng viêm (CRP, eotaxin-3, sRAGE - soluble receptors for advanced glycation end products). Trên hình 1 là sơ đồ thiết kế nghiên cứu TALENT.

Hình 1: Thiết kế nghiên cứu TALENT.

Có tổng cộng 405 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Kết quả bước đầu của TALENT vừa được công bố tại Hội nghị khoa học lần 20 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu (tổ chức tại Oslo từ 18 đến 21/6/2010). Theo kết quả này, cả phối hợp thuốc lẫn đơn trị đều giảm có ý nghĩa huyết áp (đo tại phòng khám cũng như đo 24 giờ), tuy nhiên phối hợp thuốc giúp kiểm soát huyết áp sớm hơn. Về dài hạn, huyết áp của tất cả bệnh nhân đều được kiểm soát tốt. Trên bảng 2 là trị số huyết áp của bệnh nhân đo ở các thời điểm khác nhau.

Bảng 2: Huyết áp bệnh nhân tham gia nghiên cứu TALENT (mm Hg).

Từ kết quả của TALENT, NICE-Combi và EX-FAST có thể rút ra kết luận là phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin giúp kiểm soát huyết áp một cách hữu hiệu và nhanh chóng. Từng thành phần trong phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin đều đã được chứng minh là có thể ngăn ngừa các biến cố tim mạch, do đó việc cho rằng phối hợp này giúp ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp là một suy nghĩ hoàn toàn lô-gích. Hơn nữa, phân tích số liệu của ACTION gợi ý phối hợp thuốc chẹn canxi nifedipine GITS với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin hoặc ức chế men chuyển mang lại hiệu ứng hiệp đồng trên nguy cơ tim mạch. Nói tóm lại, dựa vào các chứng cứ hiện có, có thể khẳng định phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin rất hữu ích đối với bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp chưa được kiểm soát bởi đơn trị cũng như bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252.

2) Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009. DOI:10.1097/HJH.0b013e328333146d.

3) Hasebe N, Kikuchi K, for the NICE Combi Study Group. Controlled-release nifedipine and candesartan low-dose combination therapy in patients with essential hypertension: the NICE Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) Study. J Hypertens 2005;23:445-453.

4) Allemann Y, Fraile B, Lambert M, et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: The Exforge in Failure After Single Therapy (EX-FAST) study. J Clin Hypertens 2008;10:185-194.

5) Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al, on behalf of the ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-857.

6) Elliott HL, Meredith PA. Preferential benefits of nifedipine GITS in systolic hypertension and in combination with RAS blockade: further analysis of the "ACTION" database in patients with angina. J Hum Hypertens 2010, advance online publication; doi:10.1038/jhh.2010.19.

7)Mancia G. The TALENT study. Eur Cardiol 2008;4:75-78.

theo http://timmachhoc.vn

-----------------------------------

Giảng Đường Y Khoa

http://giangduongykhoa.blogspot.com

http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

Thuốc chống kết dính tiểu cầu và phẫu thuật cầu nối mạch vành

TS.BS. Đỗ Quang Huân
Viện Tim TP.HCM

I. Mở đầu :
Từ đầu thập niên 60 phẫu thuật cầu nối mạch vành bắt đầu được thực hiện để điều trị bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ do hẹp ho?c tắc động mạch vành. Cho đến nay đã có hàng triệu BN được thực hiện phẫu thuật bắc cầu mạch vành trên toàn thế giới. Hiện nay phẫu thuật bắc cầu mạch vành chủ yếu được thực hiện trên những bệnh nhân hẹp thân chung và 3 nhánh động mạch vành.
Bản thân phẫu thuật bắc cầu mạch vành cũng tương tự các phẫu thuật khác là làm tăng tình trạng đông máu của cơ thể. Hoạt hóa tiểu cầu là mắt xích quan trọng trong tình trạng tăng đông máu khi phẫu thuật, và có thể dẫn đến tắc mạch máu. Theo thống kê s? bộ về phẫu thuật cầu nối động mạch vành thì có đến 5 – 10% số BN bị nhồi máu cơ tim, hoại tử cơ tim và 1-2% số bệnh nhân bị tai biến mạch máu não trong khi phẫu thuật. Sau phẫu thuật cầu nối mạch vành thì nguy cơ tắc mạch vành và t?c cầu nối do bệnh xơ vữa động mạch vẫn còn, nên điều trị bằng thuốc chống kết dính tiểu cầu làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch, giảm biến cố tắc mạch và t?c cầu nối động mạch vành [1,2].

II. Thuốc chống kết dính tiểu cầu và phẫu thuật cầu nối mạch vành trên những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định:
1. Aspirin :
Lợi ích của Aspirin làm giảm tỷ lệ tử vong, NMCT trên những bệnh nhân bị bệnh lý xơ vữa động mạch được rất nhiều nghiên cứu chứng minh. Hai thống kê s? bộ lớn về thuốc chống kết dính tiểu cầu và thuốc chống đông máu cho thấy sử dụng Aspirin trên nhóm BN nguy cơ tim mạch cao làm gảm 25%, biến cố tim mạch [1,2]. Trên những bệnh nhân b?c c?u mạch vành theo chương trình thì sử dụng Aspirin trước phẫu thuật làm giảm tỷ lệ tử vong, NMCT. Mangano nghiên cứu trên 5.436 bệnh nhân được mổ bắc cầu mạch vành theo chương trình chia làm 2 nhóm có uống Aspirine trong vòng 48 giờ trước phẫu thuật và không uống Aspirine : tác giả nhận thấy nhóm những bệnh nhân có uống Aspirin giảm tỷ lệ tử vong 68%, biến cố nhồi máu (NMCT, tắc mạch não, nhồi máu ruột) 58% và giảm tỷ lệ bị suy thận đến 60% so với nhóm bệnh nhân không uống Aspirin [3]. Sau phẫu thuật cầu nối mạch vành 48 giờ bệnh nhân mới bắt đầu uống Aspirin thì không làm giảm tỷ lệ tử vong và biến cố tim mạch. Nhóm những bệnh nhân đang điều trị với Aspirin được ngưng trước phẫu thuật có tăng nguy cơ tử vong và biến cố tim mạch [3].
Nghiên cứu của Dacey trên 8.641 bệnh nhân được phẫu thuật cầu nối mạch vành cho thấy sử dụng Aspirin trước phẫu thuật làm giảm 27% tử vong trong bệnh viện [4]. Nghiên cứu gần nhất của Bybee trên 1.636 bệnh nhân, thì nhóm bệnh nhân được uống Aspirin trước phẫu thuật giảm đến 60% nguy cơ tử vong so với nhóm không uống Aspirin trước phẫu thuật [5].
Sau phẫu thuật cầu nối mạch vành, 75% cầu nối bằng tĩnh mạch hiển còn thông thương tốt sau 10 năm, trong khi đó đến 90% cầu nối bằng động mạch vú trong thông thương tốt sau 10 năm [6]. Khi tắc cầu nối mạch vành bệnh nhân đau thắt ngực lại và có thể dẫn đến NMCT, sử dụng Aspirin làm giảm tỷ lệ cầu nối bị tắc [2, 6 -9].
2. Clopidogiel :
Các thuốc thuộc nhóm Thieopyridine có thể thay thế cho Aspirin ngừa huyết khối và biến chứng tim mạch khi bệnh nhân bắc cầu mạch vành. Nghiên cứu của Chevigne và Limet cho thấy Ticlopidine làm cầu nối tĩnh mạch hiển thông thương tốt hơn [10, 11]. Tuy nhiên Ticlopidine có thể gây ra biến chứng giảm bạch cầu hạt. Từ khi Clopidogrel được sử dụng thay thế Ticlopidine thì Clopidogrel cho thấy có tác dụng ức chế kết dính tiểu cầu không thua Tidopodine, nhưng lại an toàn, ít biến chứng chẩy máu và không làm giảm bạch cầu hạt như Ticlopidine. Nghiên cứu so sánh giữa Aspirin và Clopidogrel trên 19.185 bệnh nhân (nghiên cứu CAPRIE) cho thấy Clopidogrel làm giảm tỷ lệ tử vong, NMCT, tắc mạch não tốt hơn Aspirin [12]. Trên nhóm BN được mổ bắc cầu mạch vành thì Clopidogrel làm giảm tỷ lệ tử vong, NMCT tốt hơn so với Aspirin [12]. Clopidogiel hiện nay có thể thay thế Aspirin trên những bệnh nhân bắc cầu mạch vành.
3. Phối hợp thuốc :
Hiện nay có rất ít nghiên cứu về phối hợp Aspirin với Clopidogrel trong phẫu thuật cầu nối mạch vành. Nghiên cứu của Garbuz trên 591 bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu mạch vành không sử dụng máy tim phổi nhân tạo cho thấy khi sử dụng Clopidogrel phối hợp với Aspirin sau phẫu thuật làm giảm tỷ lệ tử vong, giảm biến cố tim mạch và tần xuất cơn đau thắt ngực khi được theo dõi 33 tháng [13].
II. Thuốc chống kết dính tiểu cầu phẫu thuật cầu nối mạch vành trên những bệnh nhân hội chứng vành cấp:
Bệnh nhân có hội chứng vành cấp thì sử dụng đồng thời Aspirin và Clopidogrel trong nhóm điều trị nội khoa và can thiệp mạch vành qua da đã được nhiều nghiên cứu chứng minh là có lợi và làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim, biến cố tim mạch so với những bệnh nhân chỉ sử dụng 1 loại thuốc kháng kết dính tiểu cầu. Tuy nhiên trong nhóm bệnh nhân có hội chứng vành cấp cần mổ bắc cầu mạch vành khẩn thì vẫn chưa có những nghiên cứu lớn, ngẫu nhiên về sử dụng đồng thời hai thuốc chống kết dính tiểu cầu trước phẫu thuật liên tục cho đến sau phẫu thuật. Thường thì trên bệnh nhân hội chứng vành cấp chỉ được uống 1 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu hoặc ngưng cả 2 thuốc Aspirin và Clopidogrel trong thời gian chờ phẫu thuật cầu nối mạch vành. Bệnh nhân trong thời gian chờ đợi đó được chích Heparin hoặc Enoxaparin. Cần cân nhắc nguy cơ hình thành huyết khối trong mạch vành khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu và nguy cơ chảy máu khi phẫu thuật nếu tiếp tục sử dụng thuốc kết dính tiểu cầu.
1. Aspirin :
Aspirin làm giảm 30 - 50% nguy cơ tử vong, 30 – 50% biến cố tim mạch trên nhóm bệnh nhân hội chứng vành cấp [14]. Nhiều nghiên cứu chứng minh Aspirin làm giảm rõ rệt các biến cố tim mạch trên nhóm bệnh nhân hội chứng vành cấp và được mổ bắc cầu mạch vành (1–5, 15).
2. Aspirin và Clopidogrel :
Sử dụng đồng thời 2 thuốc chống kết dính tiểu cầu là Aspirin và Clopidogiel làm giảm biến cố tim mạch trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim không ST chênh lên và cơn đau thắt ngực không ổn định được phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Nghiên cứu CURE (the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) cho thấy khi sử dụng thêm Clopidogrel kết hợp với Aspirin làm giảm đến 20% tỷ lệ tương đối nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não so với nhóm bệnh nhân chỉ uống Aspirin [16]. Trong phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành thì nhóm bệnh nhân có uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin cũng giảm tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não tương tự như toàn thể tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu CURE ( trong bắc cầu mạch vành: nhóm chỉ uống Aspirin có biến cố tim mạch 16,21% so với 14,5% khi uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin, RR 0,89. Toàn thể bệnh nhân trong nghiên cứu CURE: nhóm chỉ uống Aspirin có biến cố tim mạch 11,4%. so với 9,3% của nhóm uống Aspirin kết hợp với Clopidogrel, RR 0,8). Tuy nhiên sự giảm biến cố tim mạch khi kết hợp Aspirin và Clopidogrel chỉ có ý nghĩa thống kê cho những biến cố xảy ra trước khi phẫu thuật, kéo dài đến thời điểm phẫu thuật (biến cố khi uống Aspirin một mình 4,7%; biến cố khi uống Aspirin kết hợp với Clopidogrel 2,9%, RR 0,56). Sau phẫu thuật : Clopidogrel không làm giảm có ý nghĩa thống kê khi kết hợp với Aspirin. Điều này có thể giải thích là do sau phẫu thuật Clopidogrel bị ngưng đến 10 ngày và chỉ có 75% số bệnh nhân được cho uống lại Clopidogrel.
Thống kê sổ bộ CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidline) [17] trên 42.156 bệnh nhân bị hội chứng vành cấp : trong đó có 3.977 bệnh nhân (9,4%) được phẫu thuật bắc cầu mạch vành. Trong số bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu mạch vành thì 852 BN được cho uống Clopidogrel ngay sau nhập viện và 739 BN được phẫu thuật bắc cầu mạch vành sau khi ngưng uống Clopidogrel 5 ngày. Khác với kết qủa của nghiên cứu CURE, kết quả phân tích phân nhóm bắc cầu mạch vành của thống kê sổ bộ CRUSADE cho thấy những BN được phẫu thuật bắc cầu mạch vành trong vòng 5 ngày sau chụp mạch vành thì Clopidogrel ( trên những bệnh nhân có uống hoặc không uống Clopidogrel) không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong trong bệnh viện, tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim hoặc shock tim. Tuy nhiên cần chú ý rằng thống kê sổ bộ CRUSADE chỉ quan sát và không bắt buộc đánh giá thường qui men tim hoặc biến cố lâm sàng sau phẫu thuật mạch vành.
Trong nghiên cứu CLARITY–TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 28) trên 3.491 BN bị nhồi máu cơ tim ST chênh lên có sử dụng thuốc tiêu sợi huyết cho thấy những bệnh nhân được uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin làm giảm tỷ lệ tử vong và tái nhồi máu cơ tim so với những BN sử dụng Aspirin một mình [18]. Trong số 3.491 BN có 136 BN (3,9%) được phẫu thuật bắc cầu mạch vành (66BN được uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin và 70 BN chỉ uống Aspirin). Những BN được uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin có tỷ lệ biến cố tim mạch gộp (tử vong, tái nhồi máu cơ tim) ít hơn so với những BN chỉ uống Aspirin: 10 biến cố (15,2%) ở nhóm BN uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin so với 15 biến cố (21,4%) ở nhóm chỉ uống Aspirin ( OR 0,66; 95% . CI [0,27-1,63]; P=0,37). Tuy nhiên số BN được phẫu thuật bắt cầu động mạch vành trong nghiên cứu CLARITY 28 nhỏ nên chưa đủ thuyết phục về mặt thống kê và trong số 66 BN uống Clopidogrel thì chỉ có 8 BN sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành được tiếp tục uống Clopidogrel. Tương tự như trong nghiên cứu CURE, ích lợi của Clopidogrel chỉ thấy rõ ở những BN trong thời gian chờ bắc cầu động mạch vành: tỷ lệ biến cố tim mạch gộp là 9,1%, ở nhóm uống Clopidogrel so với 13,1% ở nhóm giả dược (OR 0,46, CI 0,16-1,36).
3. Thuốc ức chế thụ thể IIb IIIa :
Những nghiên cứu EPIC (Evaluation of c7E3 to Prevent Ischemic Complication), EPILOG (Evaluation in PTCA to improve Longterm Outcome with Abciximab GPIIb/IIIa Blockade), EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting), CAPTURE (C7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Retractory Angina) [19-22] cho thấy thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa làm giảm biến cố tắc mạch vành trên những bệnh nhân bị hội chứng vành cấp được nong mạch vành. Đối với những bệnh nhân không được tái thông mạch vành khi bị hội chứng vành cấp thì thống kê sổ bộ trên 31.402 bệnh nhân cho thấy thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa làm giảm biến cố tim mạch trên những bệnh nhân nguy cơ cao [23]. Tuy nhiên trên nhóm BN được phẫu thuật bắc cầu mạch vành thì có rất ít dữ liệu về tác dụng của thuốc ức chế thụ thể IIb IIIa.
Phân tích 82 BN của 2 nghiên cứu EPILOG và EPISTENT được phãu thuật bắc cầu mạch vành, sau hội chứng vành cấp cho thấy biến cố tim mạch giảm khi BN được sử dụng Abciximab (14% trong nhóm BN được sử dụng Abciximab so với 24% giả dược, P>0,2), 2/3 trong số 82 BN đó được phẫn thuật bắc cầu động mạch vành sau khi ngưng Abciximab được 6 giờ. Trong nghiên cứu PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) [24]: 78 BN được phẫu thuật bắc cầu mạch vành sau khi ngưng Eptifibatide được 2 giờ thì tỷ lệ nhồi máu cơ tim trong khi phẫu thuật thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không sử dụng Eptifibatide (22% so với 46%, P<0,05) và không có sự khác biệt về thống kê của tỷ lệ tai biến mạch máu não, tử vong khi phẫu thuật (TBMMN 2,2% so với 6,3%; tử vong 6,3% so với 6,5%)
III. Chẩy máu và thuốc chống kết dính tiểu cầu trong phẫu thuật bắc cầu mạch vành:
Mối quan tâm nhất của các bác sĩ lâm sàng khi sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu trên những BN bắc cầu mạch vành là chảy máu khi phẫu thuật làm tăng nguy cơ tái nhồi máu cơ tim, tử vong và tai biến mạch máu não [25-27]
1/ Aspirin:
Nhiều nghiên cứu của các tác giả Goldman, Ferraris, Sethi, Copeland,.... cho thấy Aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu nhiều khi phẫu thuật [28-30]. Tuy nhiên nghiên cứu của Kevin A, Bybee và cộng sự tại Mayo Climic - Hoa Kỳ, trên 1.636 BN từ tháng 01/2000 đến tháng 12/2002: 1.316 BN (80,4%) được cho uống Aspirin trong vòng 5 ngày trước phẫu thuật bắc cầu mạch vành, 320 BN (19,6%) không uống Aspirin trước phẫu thuật, kết quả nghiên cứu cho thấy Aspirin sử dụng trước phẫu thuật bắc cầu mạch vành không làm tăng tỷ lệ phải mổ lại do chảy máu (3,5% so với 3,4% ở nhóm không uống Aspirin, P=0,96), Aspirin không làm tăng tỷ lệ bệnh nhân phải truyền các sản phẩm của máu sau phẫu thuật (hiệu chỉnh OR, 1,17; 95%CI, 0,88-1,54; P=0,28), Aspirin không làm tăng tỷ lệ tai biến mạch máu não (2,7% so với 3,8%; OR, 0,72; 95%CI, 0,37-1,40, P=0,34). Trong khi đó những BN được sử dụng Aspirin trước phẫu thuật có giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh viện sau phẫu thuật (1,7% so với 4,4% ở nhóm không uống Aspirin, hiệu chỉnh OR, 0,34; 95%CI, 0,15-0,75, P=0,007).
Trong nghiên cứu của Lawrence Decey và cộng sự trên 8.641 BN được phẫu thuật bắc cầu mạch vành từ 07/1987 đến 05/1991, tại các bệnh viện ở Main, New Hamsphire và Vermont, Hoa Kỳ. Các tác giả nhận thấy ở nhóm bệnh nhân uống Aspirin trước phẫu thuật làm giảm tỷ lệ tử vong (OR, 0,37; 95%CI [0,54-0,97], P=0,03), trong khi đó Aspirin không làm tăng tỷ lệ chảy máu: ở nhóm có uống Aspirin thì ống dẫn lưu máu sau phẫu thuật là 822ml so với 799ml ở nhóm không uống Aspirin (P=0,15), Aspirin không làm tăng tỷ lệ BN phải truyền các sản phẩm máu và phải mổ lại do chảy máu [4].
Đối với những bệnh nhân mổ bắc cầu mạch vành thì sử dụng Aspirin làm giảm rõ rệt biến cố tim mạch. Nhóm nghiên cứu của Dennis Magano thực hiện nhằm nghiên cứu lợi ích của Aspirin sau phẫu thuật bắc cầu mạch vành trên 5.065 bệnh nhân tại 70 trung tâm phẫu thuật tim trên 17 nước từ 11/1996 đến 06/2000: có 3.001 BN được uống Aspirin trong vòng 48 giờ sau phẫu thuật và 2.064 bệnh nhân không uống Aspirin, trong nhóm bệnh nhân có uống Aspirin tỷ lệ tử vong thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không uống Aspirin (1,3% so với 4%, P<0,001). Aspirin uống sớm trong vòng 48 giờ sau phẫu thuật làm giảm tương đối 48% tỷ lệ bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim (2,8% so với 5,4%, P<0,001), giảm 50% tỷ lệ tương đối bị tai biến mạch máu não (1,3% so với 2,6%, P<0,001), giảm 74% tỷ lệ tương đối suy thận (0,9% so với 3,4%, P<0,001). Trong khi đó Aspirin không làm tăng tỷ lệ chảy máu, loét dạ dày, nhiễm trùng (OR, 9,63; 95%CI, 0,54-0,74) [3]
2.Aspirin và Clopidogrel:
Nghiên cứu CURE trên 12.562 bệnh nhân bị hội chứng vành cấp không ST chênh lên , trong đó có 2.072 BN (16,5%) được phẫu thuật bắc cầu mạch vành cho thấy những bệnh nhân được uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin có tỷ lệ tử vong, tái NMCT, tai biến mạch máu não ít hơn so với những bệnh nhân chỉ uống Aspirin một mình (5,6% so với 6,7%, RR, 0,82; 95%CI, 0,58-1,16). Tuy nhiên trong nhóm bệnh nhân uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin thì chảy máu nhiều có tỷ lệ cao hơn so với nhóm chỉ uống Aspirin một mình (9,6% so với 7,5%, RR, 1,27; 95%CI[0,96-1,69], P=0,095). Phân tích kỹ hơn về thời gian ngưng thuốc Clopidogrel trước phẫu thuật, các tác giả của nghiên cứu CURE nhận thấy rằng: ngưng thuốc Clopidogrel nhiều hơn 5 ngày và ít hơn 5 ngày trước phẫu thuật ảnh hưởng đến biến chứng chảy máu. Những bệnh nhân được ngưng Clopidogrel 5 ngày trước phẫu thuật thì không có sự khác biệt về chảy máu trong phẫu thuật so với nhóm giả dược. Trong khi đó những bệnh nhân được ngưng Clopidogrel ngay trong ngày phẫu thuật thì biến chứng chảy máu tăng gấp đôi so với giả dược.
Thống kê sổ bộ CRUSADE cho thấy trên những bệnh nhân bị hội chứng vành cấp đang uống Clopidogrel cần mổ bắc cầu mạch vành thì cần truyền máu nhiều hơn (³ 4 đơn vị máu) so với những bệnh nhân không uống Clopidogrel. Tuy nhiên khi bệnh nhân được ngưng Clopidogrel nhiều hơn 5 ngày thì tỷ lệ cần truyền máu ở hai nhóm bệnh nhân có uống Clopidogrel và không uống Clopidogrel như nhau khi phẫu thuật bắc cầu mạch vành [16].
Trong phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành của nghiên cứu CLARITI-TIMI 28: không có sự khác biệt về tỷ lệ biến chứng chảy máu nặng (định nghĩa của biến chứng chảy máu nặng theo nghiên cứu TIMI là: chảy máu với giảm ³ 5g/dl Hb, hoặc giảm ³15% Hct) giữa 2 nhóm bệnh nhân uống Clopidogrel kết hợp với Aspirin và Clopidogrel với giả dược (ARD 0,4%, P=1,00), ngay cả khi Clopidogrel được ngưng ít hơn 5 ngày trước phẫu thuật bắc cầu mạch vành [18]. Trong nhóm bệnh nhân uống Clopidogrel trước phẫu thuật, cũng không có tăng tỷ lệ bệnh nhân phải mổ lại do chảy máu nhiều. Tuy nhiên trong nhóm bệnh nhân uống Clopidogrel thì tỷ lệ bệnh nhân cần truyền máu nhiều hơn hoặc bằng 4 đơn vị cao hơn nhóm giả dược (50% so với 14%, P : 0,049).
3.Thuốc ức chế thụ thể IIb IIIa:
Những nghiên cứu EPIC, EPILOG, EPISTENT trên bệnh nhân hội chứng vành cấp cho thấy trên những bệnh nhân có sử dụng Abciximab biến chứng chảy máu nhiều, cần truyền tiểu cầu khác nhau không có ý nghĩa thống kê so với nhóm giả dược (67% so với 43%, P = 0,09) [19-22]. Trong nghiên cứu PURSUIT: 78 bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu mạch vành sau khi ngưng Eptifibatide 2 giờ thì không có tăng tỷ lệ bị biến chứng chảy máu nặng [24].
IV. Nguy cơ tử vong, biến cố tim mạch trên các nhóm bệnh nhân cần mổ bắc cầu mạch vành và lợi ích của thuốc chống kết dính tiểu cầu:
1.Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành theo chương trình nguy cơ thấp :
Những bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu mạch vành theo chương trình có nguy cơ tử vong ít hơn là phẫu thuật khẩn. Tuy nhiên tại một số trung tâm tim mạch trên khắp thế giới, số BN phải xếp hàng chờ đến lượt bắc cầu mạch vành lâu hơn 100 ngày vẫn còn nhiều. Theo nghiên cứu của Cesena trên 574 bệnh nhân chờ bắc cầu mạch vành tại Sao Paulo – Brazil, từ tháng 01/1998 đến tháng 07/2001, cho thấy thời gian trung bình chờ bắc cầu mạch vành là 126 ngày. Trong thời gian chờ đó có 2,5% BN tử vong và 22,9% BN bị biến cố tim mạch (NMCT, đau ngực không ổn định cần nhập viện). Nghiên cứu của Ray và cộng sự trên 1854 BN chờ phẫu thuật bắc cầu mạch vành từ tháng 01/1998 đến tháng 12/1999 cho thấy có 0,7% BN tử vong khi chờ và 8,7% BN phải mổ khẩn do biến cố tim mạch [31].
2.Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn–nguy cơ cao :
Nguy cơ bị biến cố tim mạch trên những bệnh nhân hội chứng vành cấp cần mổ bắc cầu cao hơn những bệnh nhân đau ngực ổn định phẫu thuật theo chương trình. Thời gian trung bình từ khi BN nhập viện do hội chứng vành cấp đến khi mổ bắc cầu từ 4 đến 26 ngày (nghiên cứu CURE, thống kê sổ bộ GRACE). Tỷ lệ tử vong 30 ngày từ 4 – 6% và tỷ lệ tái NMCT có thể lên đến 23 – 25% (GUSTO IIb). Thống kê sổ bộ các nghiên cứu GRACE, CRUSADE CURE cho thấy tỷ lệ tử vong và tái NMCT tương đương nhau gần 5% trên những BN bị hội chứng vành cấp cần mổ bắc cầu mạch vành. Do đó điều trị thêm Clopidogrel cùng với Aspirin và Heparin trên những bệnh nhân bị hội chứng vành cấp cần mổ bắc cầu mạch vành làm giảm tỷ lệ biến cố tim mạch gộp (tử vong, NMCT, TBMMN) từ 4,7% xuống còn 2,9% [16]. Thuốc chống kết dính tiểu cầu đóng vai trò rất quan trọng bảo vệ bệnh nhân tránh biến cố tim mạch khi chờ mổ bắc cầu động mạch vành.
Tuy nhiên cần cân nhắc lợi ích giữa việc phối hợp Clopidogrel và Aspirin trên bệnh nhân hội chứng vành cấp cần phẫu thuật bắc cầu mạch vành với biến chứng chảy máu. Hướng dẫn của Hiệp hội Tim Mạch Hoa Kỳ và Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ đối với bệnh nhân bị hội chứng vành cấp: Khi bệnh nhân nhập viện cần cho uống Aspirin và Clopidogrel. Tuy nhiên những bệnh nhân sau khi chụp động mạch vành và có chỉ định mổ bắc cầu động mạch vành, thì cần ngưng Clopidogrel ít nhất 5 ngày. Trên những BN thuộc nhóm nguy cơ cao, có thể sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa trong thời gian ngưng Clopidogrel và ngưng thuốc ức chế thụ thể IIb IIIa 2 giờ trước khi phẫu thuật cầu nối mạch vành.
3. Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành cấp cứu – nguy cơ rất cao :
Số BN bị hội chứng vành cấp cần phẫu thuật bắc cầu mạch vành cấp cứu khi chưa ngưng Clopidogrel trên 5 ngày có nguy cơ chảy máu nhiều đến 5% và nguy cơ tử vong, tái NMCT do bản thân bệnh lý mạch vành thêm 5% nữa. Trong nghiên cứu CURE có 3,2% số BN (66BN) cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành cấp cứu. Sau mổ bắc cầu động mạch vành, không có dữ liệu nào cho thấy sự cần thiết phải sử dụng kết hợp Clopidogrel với Aspirin trên những BN hội chứng vành cấp.

Sơ đồ: Sử dụng thuốc chống kết dính tiểu cầu trên các nhóm bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và hội chứng vành cấp

V. Kết luận
Thuốc chống kết dính tiểu cầu có ích trên những bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành: Aspirin và Clopidogrel làm giảm tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não trong thời gian chớ bắc cầu mạch vành. Tuy nhiên để giảm biến chứng chẩy máu trong phẫu thuật, cần ngưng Clopidogrel ít nhất 5 ngày trước phẫu thuật, trong khi đó vẫn duy trì Aspirin cho đến khi phẫu thuật cầu nối mạch vành. Trên nhóm bệnh nhân hội chứng vành cấp có nguy cơ cao cần phẫu thuật bắc cầu mạch vành khẩn, có thể sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa trong khi ngưng Clopidogrel và ngưng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa 2 giờ trước phẫu thuật bắc cầu mạch vành. Sau phẫu thuật bắc cầu, có thể sử dụng 1 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu Aspirin hoặc Clopidogrel nhằm mục đích phòng ngừa biến cố tim mạch.

Tài liệu tham khảo:
1. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
2. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy - II: Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. BMJ 1994; 308: 159-168.
3. Mangano DT. Aspirin and mortality from coronary bypass survery. Mew Engl J Med 2002; 347: 1309-1317.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, et al. Effect of preoperative aspirin use on mortality in coronary artery bypass grafting patients. Ann Thorac Surg 2000; 70: 1986-1990.
5. Bybee KA, Powell BD, Valeti U, et al. Preoperative aspirin therapy is associated with improved postoperative outcomes in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Circulation 2005; 112: 1286-1292.
6. Goldman S, Zadina K, Moritz T, et al. Long-term patency of saphenous vein and left intenal mammary artery grafts after coronary artery bypass survery: results from a Department of Veterans Affairs Cooperative Study. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 2149-2156.
7. Brown BG, Cukingnan RA, Deruoen T, et al. Improved graft patency in patients treated with platelet-inhibiting therapy after coronary bypass survery. Circulation 1985; 72: 138-146.
8. Gavaghan TP, Gebski V, Baron DW. Immediate postoperative aspirin improves vein graft patency early and late after coronary artery bypass graft survery. A placebo-controlled, randomized study. Circulation 1991; 83: 1526-1533.
9. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al. Improvement in early saphenous vein graft patency after coronary artery bypass survery with antiplatelet therapy: results of a Veterans Administration Cooperative Study. Circulation 1988; 77: 1324-1332.
10. Chevigne M, David JL, Rigo P, Limet R. Effect of ticlopidine on saphenous vein bypass patency rates: a double-blind study. Ann Thorac Surg 1984; 37: 371-378.
11. Limet R, David JL, Magotteaux P, Larock MP, Rigo P. Prevention of aorta-coronary bypass graft occlusion. Beneficial effect of ticlopidine on early and late patency rates of venous coronary bypass grafts: a double-blind study. J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 94: 773-783.
12. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-1339.
13. Gurbuz AT, Zia AA, Vuran AC, Cui H, Aytac A. Postoperative clopidogrel improves mid-term outcome after off-pump coronary artery bypass graft survery: a prospective study. Eur J Cardiothorac Surg 2006; 29: 190-195.
14. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force in Pratice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-elevation Myocardial Infarction). Circulation. 2007; 116: e148-e304.
15. Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R, et al. ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft survery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Survery).Circulation. 2004; 110: e340-e438.
16. Fox KA, et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004; 110: 1202-1208.
17. Chung A, Wildhirt SM, Wan S, Koshal A, Radomski MW. Combined administration of nitric oxide gas and iloprost during cardiopulmonary bypass reduces platelet dysfunction: a pilot clinical study. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 782-790.
18. McLean DS, et al. Benefits and risks of clopidogrel pretreatment before coronary artery bypass grafting in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics in CLARITY-TIMI 28. J Thromb Thrombolysis 2007; 24: 85-91.
19. EPIC Investigation. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. New Engl J Med 1994; 330: 956-961.
20. CAPTURE Investigators. Randomized placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997; 349: 1429-1435.
21. EPILOG Investigators, Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. New Engl J Med 1997; 336: 1689-1696.
22. EPISTENT Investigators (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting). Randomized placebo-controlled and bolloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade. Lancet 1998; 352: 87-92.
23. Boersma E, Harrington RA, Moliterno Dj, White H, Theroux P, Van de Werf F, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomized clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-198.
24. Dyke CM, Bhatia D, Lorenz TJ, et al. Immediate coronary artery bypass survery after platelet inhibition with eptifibatide: result from PURSUIT. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrelin Therapy. Ann Thorac Surg 2000; 70: 866-871.
25. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KAA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114: 774-782.
26. Moscucci M, Fox KAA, Cannon CP, et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003; 24: 1815-1823.
27. Yang X, Alexander KP, Chen AY, Roe MT, Brindis RG, Rao SV, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED, CRUSADE Investigators. The implications of blood transfusions for patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1490-1495.
28. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al. Starting aspirin therapy after operation. Effect on early graft patency. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Circulation 1991; 84: 520-526.
29. Ferraris VA, Ferraris SP. 1988: Preoperative aspirin ingestion increase in operative blood loss after coronary artery bypass grafting. Updated in 1995. Ann Thorac Surg 1995; 59: 1036-1037.
30. Sethi GK, Copeland J, Goldman S, Copeland J, Moritz T, Zadina K, Henderson WG. Implications of preoperative administration of aspirin in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Department of Veterans Affairs Cooperative Study on Antiplatelet Therapy. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 15-20.
31. Ray AA, Buth KJ, et al. Waiting for cardiac survery: results of a risk stratified queing process. Circulation 2001; 104 (Suppl. 1): 192-198.

theo timmachhoc.vn

-----------------------------------

Giảng Đường Y Khoa

http://giangduongykhoa.blogspot.com

http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------

Các biến chứng trong tạo nhịp tim vĩnh viễn ở trẻ em

ThS.BS Đỗ Nguyên Tín
Bộ môn Nhi - ĐHYD TP.HCM
Khoa Tim mạch - BV Nhi đồng 1

1. MỞ ĐẦU

Về mặt kỹ thuật, tạo nhịp ở trẻ em thường khó hơn so với người lớn vì cơ thể của trẻ nhỏ hơn nên có rất nhiều khó khăn khi thực hiện thủ thuật. Các dụng cụ với kích cỡ nhỏ dành cho trẻ em cũng không có nhiều như người lớn, nên hầu hết các trường hợp đều dùng dụng cụ giống như người lớn. Điều này gây ra không ít khó khăn cho các bác sĩ tạo nhịp tim ở trẻ em. Đây là lý do chính làm cho tỷ lệ biến chứng trong tạo nhịp tim ở trẻ em xảy ra nhiều hơn so với người lớn [1]. Việc hợp tác khi thực hiện thủ thuật của trẻ em kém hơn so với người lớn cũng là 1 yếu tố làm tăng tỷ lệ biến chứng của thủ thuật. Đặc biệt, một số biến chứng chỉ gặp riêng ở trẻ em mà không có hoặc rất hiếm khi xảy ra ở người lớn. Những biểu hiện lâm sàng cũng như mức độ nặng của các biến chứng trong tạo nhịp ở trẻ em cũng có khác biệt đáng kể so với người lớn. Những đặc điểm này làm cho biến chứng trong tạo nhịp của trẻ em có những đặc trưng riêng biệt.

2. CÁC BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN ĐẾN DÂY ĐIỆN CỰC

2.1 Tràn máu hoặc tràn khí màng phổi

Để đưa dây điện cực vào buồng tim ở trẻ em, đa số các trường hợp cần thực hiện thủ thuật chọc tĩnh mạch (TM) dưới đòn theo phương pháp chọc mù, do vậy thủ thuật này sẽ có nguy cơ làm tổn thương TM hay động mạch (ĐM) dưới đòn và màng phổi ở vùng đỉnh phổi dẫn đến biến chứng tràn máu hay tràn khí màng phổi [1].

Tỷ lệ xảy ra biến chứng này thay đổi khác nhau tùy theo kinh nghiệm của từng phẫu thuật viên và mức độ hợp tác của bệnh nhân (BN). Tần suất tràn khí màng phổi cần điều trị chiếm khoảng 0,8% các trường hợp đặt máy tạo nhịp ở trẻ em. Đa số các trường hợp xảy ra biến chứng đều có biểu hiện nặng cần được xử trí, chỉ khoảng 1% biến chứng này không có biểu hiện lâm sàng và không cần can thiệp [2].

Biến chứng này có thể không phát hiện trên Xquang vào thời điểm đặt máy nhưng sẽ trở nên rõ ràng và nặng nề hơn trong vòng 48 giờ sau khi tiến hành thủ thuật [2]. Đa số trường hợp, trẻ sẽ có biểu hiện khó thở hoặc đau ngực. Trẻ có biểu hiện suy hô hấp khi mức độ tràn máu hoặc tràn khí màng phổi nhiều trên 10% thể tích phổi. Đây là chỉ định cần đặt ống dẫn lưu màng phổi để điều trị [1][3].

Để tránh biến chứng này, các tác giả thường chọn TM đầu (cephalic vein) để đưa điện cực vào buồng tim, tuy nhiên, ở trẻ em TM này nhỏ nên khó tiếp cận. Đây có thể là lý do giải thích cho tỷ lệ biến chứng này ở trẻ em thường cao hơn người lớn. Ở trẻ em, khoảng cách từ da vào tới TM dưới đòn và màng phổi rất gần, do đó để hạn chế biến chứng này cần tuân thủ đúng nguyên tắc kỹ thuật chọc TM dưới đòn [4]. Ngoài ra, cần lưu ý chọc TM dưới đòn ở trẻ em là chọc theo nguyên tắc đi vào (on the way in), nghĩa là chọc kim vào từ từ cho đến khi thấy máu chảy ra, không nên chọc quá sâu rồi mới rút kim ra từ từ (on the way out). Nguyên tắc này giúp làm giảm đáng kể biến chứng tổn thương ĐM dưới đòn và màng phổi.

Khi có tràn khí dưới da xảy ra sẽ làm bóc tách các lớp da và dưới da với lớp cơ ngực, hậu quả là vỏ máy tạo nhịp (với chức năng là điện cực dương) có thể không tiếp xúc tốt với cơ thành ngực dẫn đến khả năng khử cực không hiệu quả và giảm chức năng máy tạo nhịp [1].

2.2 Huyết khối TM

Huyết khối và thuyên tắc TM là một trong những biến chứng quan trọng và nguy hiểm hàng đầu ở trẻ được đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn bằng con đường nội tâm mạc. Đây là 1 đặc điểm riêng trong tạo nhịp ở trẻ em do kích thước TM nhỏ so với kích thước dây điện cực. Biến chứng này có thể gây ra thuyên tắc phổi dẫn đến tử vong [5]. Huyết khối TM còn có liên quan đến nhiều biến chứng quan trọng khác như gia tăng nguy cơ sút dây điện cực, dẫn đến khả năng phải đặt lại máy tạo nhịp cho trẻ ngay cả khi huyết khối này không gây ra biểu hiện lâm sàng nào.

Do ít có biểu hiện lâm sàng, nên các nhà tạo nhịp luôn luôn phải có ý thức về nguy cơ này để có kế hoạch theo dõi và phát hiện biến chứng này kịp thời ở tất cả trẻ được đặt máy tạo nhịp. Tất cả các trẻ phải được khám và theo dõi định kỳ trên lâm sàng và siêu âm Doppler mạch máu để phát hiện huyết khối khi trên lâm sàng có các dấu hiệu nghi ngờ thuyên tắc TM chi trên. Chẩn đóan xác định, ngoài những biểu hiện lâm sàng của tình trạng tắc TM còn dựa vào những biểu hiện của siêu âm Doppler TM như: có sự thay đổi hướng đi của dòng máu, thành TM mất tính đàn hồi, có khối áp- xe trong cơ và không có sự thay đổi theo nhịp thở của các TM cảnh, nách và dưới đòn [6-9]. Ngoài ra, chụp mạch máu cũng giúp chẩn đoán xác định khi TM hẹp > 70% đường kính của thành mạch so với phần kế cận và có thể kèm theo sự hiện diện của tuần hoàn bàng hệ [10] (Hình 1, 2, 3).

Hình 1: Các vị trí tắc nghẽn được xác định bằng chụp mạch máu.
Chấm đen: tắc nghẽn hoàn toàn.Chấm xám: tắc nghẽn không hoàn toàn.

Hình 2: Tắc nghẽn hoàn toàn TM dưới đòn trái.
Mũi tên cho thấy rất nhiều tuần hoàn bàng hệ được tạo lập.

Hình 3 Tắc nghẽn không hoàn toàn TM vô danh (innominate vein) (mũi tên trắng) kèm tuần hoàn bàng hệ (mũi tên đen).

Các nghiên cứu ở người lớn cho thấy tần suất tắc nghẽn TM rất cao lên đến 30-45% [11], trong đó tắc nghẽn hòan tòan chiếm 12% và chỉ có 1-3% trường hợp có triệu chứng lâm sàng. Về mặt lý luận, tần suất biến chứng thuyên tắc TM do dây diện cực ở trẻ em cao hơn so với người lớn do kích thước TM nhỏ hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu ở trẻ em về tần suất và nguy cơ mắc biến chứng này còn rất ít, chủ yếu là các báo cáo hàng loạt ca [11][12] nên chưa có đủ bằng chứng để kết luận điều này. Một vài báo cáo trên thế giới ghi nhận biến chứng huyết khối TM ở trẻ em có tỷ lệ dao động từ 0% đến 21% [5][13][14] phụ thuộc vào cỡ mẫu, và phương pháp phát hiện biến chứng này của các nghiên cứu.

Yếu tố nào được xem là yếu tố nguy cơ thúc đẩy hình thành huyết khối trong tạo nhịp nội tâm mạc là một vấn đề được nhiều tác giả quan tâm. Kết quả từ các nghiên cứu ở người lớn cho thấy kích thước của dây điện cực, và các yếu tố khác như: lớn tuổi, tiền căn có bệnh lý về huyết khối, có điều trị bằng hormone nữ và không được điều trị chống đông là những yếu tố nguy cơ xuất hiện biến chứng này ở người lớn [12]. Kích thước mạch máu ở trẻ em nhỏ hơn nhiều so với người lớn, cũng như các yếu tố về cân nặng, tầm vóc và tuổi tác đều cho thấy trẻ em có nguy cơ cao hình thành biến chứng huyết khối nhiều hơn so với người lớn.

Năm 1997, Figa và cộng sự [13] thực hiện 1 nghiên cứu tiền cứu trên 63 trẻ được đặt máy tạo nhịp tim vĩnh viễn để phân tích xem yếu tố nào là yếu tố nguy cơ gây huyết khối TM. Kết quả có 13 trẻ có biểu hiên thuyên tắc TM trên lâm sàng hoặc siêu âm. Yếu tố duy nhất được xem là yếu tố nguy cơ là chỉ số dây điện cực (lead INDEX), đây là chỉ số giúp tiên đoán nguy cơ bị huyết khối TM tốt nhất. Chỉ số này là tỷ lệ diện tích của tất cả các dây điện cực được đặt cho BN so với diện tích bề mặt cơ thể. Khi chỉ số dây điện cực > 6,6 mm2/m2 da là yếu tố dự đóan cho nguy cơ tắc nghẽn TM với độ nhạy là 90% và độ đặc hiệu là 84%. Đây có thể coi như là một chỉ số tin cậy giúp quyết định chọn lựa phương thức tạo nhịp là nội tâm mạc hay thượng tâm mạc, là 1 buồng hay 2 buồng cho trẻ em [13].

Một nghiên cứu đoàn hệ của Yaniv Bar-Cohen và cộng sự [10] theo dõi biến chứng huyết khối TM trên 85 trẻ được đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn và khảo sát sự khác biệt giữa 2 nhóm trẻ trên 13 tuổi và dưới 13 tuổi. Sau khỏang thời gian theo dõi trung bình là 6,5 năm, tỷ lệ tắc nghẽn TM được xác định bằng chụp mạch máu có cản quang là 13 % tắc hoàn toàn và 12% tắc một phần. Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc biến chứng giữa hai nhóm tuổi và cũng không có sự khác biệt về các yếu tố như tuổi, kích thước cơ thể, các yếu tố về điện cực. Khác với nghiên cứu của Figa, tác giả cho thấy rằng chỉ số lead INDEX dự đóan cho biến chứng thuyên tắc chỉ có độ nhạy là 36% và 69%. Giải thích cho sự khác biệt này có rất nhiều điểm cần bàn đến như phương pháp chẩn đoán, tiêu chuẩn chuẩn đóan hẹp, tắc TM bằng chụp mạch máu. Tác giả Figa định nghĩa tắc nghẽn khi hẹp > 60% đường kính mạch máu, trong khi đó nghiên cứu của Yaniv định nghĩa tắc nghẽn khi hẹp > 70% đường kính mạch máu kèm theo tuần hòan bàng hệ đáng kể [10].

Vì vậy, cần có những nghiên cứu tốt hơn trong tương lai để trả lời cho câu hỏi đang được đặt ra là yếu tố nào giúp tiên lượng cho biến chứng huyết khối ở trẻ em được đặt máy tạo nhịp. Để hạn chế biến chứng này ở trẻ em, như đã đề cập ở bài viết trước, các nhà tim mạch nhi thường khuyến cáo không nên lựa chọn phương pháp đặt nội tâm mạc cho trẻ dưới 3 tuổi hoặc <>

2.3 Nhiễm trùng máy tạo nhịp

Nhiễm trùng sau đặt máy tạo nhịp là một trong những biến chứng thường gặp và nguy hiểm, có thể dẫn đến tử vong [17-19]. Tùy thuộc vào thời gian xuất hiện biến chứng, nhiễm trùng máy tạo nhịp được chia làm hai loại (1) nhiễm trùng máy tạo nhịp sớm hay còn gọi là cấp tính là nhiễm trùng xuất hiện trong vòng 60 ngày đầu sau đặt máy; và (2) nhiễm trùng máy tạo nhịp muộn hay mạn tính xuất hiện sau 60 ngày đặt máy. Cách phân chia này có ý nghĩa quan trọng hơn là nhiễm trùng máy tạo nhịp tại chỗ hay nhiễm trùng nông (superficial) và nhiễm trùng hệ thống hay nhiễm trùng sâu (deep) vì phản ánh được sự khác biệt về bản chất và tác nhân gây bệnh của 2 loại nhiễm trùng này. Nhiễm trùng sớm thường do hậu quả của việc không cẩn thận trong khâu vô trùng, nhiễm trùng muộn thường do túi chứa máy bị căng gây hoại tử da và nhiễm trùng [17][20].

Nhiễm trùng sớm sau đặt máy được cho là do nhiễm khuẩn từ vết thương mắc phải trong lúc tiến hành thủ thuật đặt máy. Hầu hết các nhiễm trùng này xuất hiện trong vòng hai tháng sau đặt máy và khu trú tại chỗ. Trẻ sẽ có biểu hiện đáp ứng viêm tại chỗ, sưng tấy chỗ đặt, hình thành khối áp xe và xuất tiết mủ từ túi chứa máy. Một vài trường hợp hiếm trẻ sẽ có biểu hiện sốt kèm kết quả cấy máu dương tính mà không có biểu hiện nhiễm trùng tại hay gần vị trí đặt máy [20]. Nhiễm trùng máy tạo nhịp có thể biểu hiện qua bệnh cảnh của đường hô hấp nếu tác nhân nhiễm khuẩn xâm nhập qua hệ TM và lan đến phổi [21]. Nặng hơn nữa sẽ diến tiến đến bệnh cảnh viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Tác nhân trong trường hợp nhiễm khuẩn cấp tính này thường là do Staphylococcus aureus [22]. Cần lưu ý các tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện khi nhiễm trùng hệ thống xảy ra sớm sau đặt máy. Một điểm quan trọng là phải luôn nghĩ đến chẩn đoán này ở trẻ sau đặt máy có biểu hiện sốt, nhiễm khuẩn tại chỗ hoặc có bệnh lý của đường hô hấp [22]. Biểu hiện cận lâm sàng hay gặp nhất là VS tăng, bạch cầu tăng, tiểu máu và thiếu máu [23].

Nhiễm trùng muộn hay mạn tính xuất hiện sau đặt máy thường do tác nhân Staplococcus epidermidis với bệnh cảnh ít rầm rộ hơn, có thể không điển hình và các triệu chứng xuất hiện muộn. Nhiễm trùng máy tạo nhịp cũng có thể do nhiễm trùng huyết thứ phát sau tình trạng du khuẩn huyết do các thủ thuật khác hoặc sau nhổ răng. Tác nhân nhiễm khuẩn trong hầu hết các trường hợp là Staphylococcci [2][22]. Cần dựa vào siêu âm tim thành ngực, siêu âm tim qua thực quản để tìm kiếm các sùi trong buồng tim để hỗ trợ chẩn đoán.

Ở trẻ em có nhiều báo cáo nhưng vẫn chưa có thống kê chính xác về tần suất của biến chứng này vì số lượng bệnh nhân chưa nhiều và còn khác biệt ở nhiều trung tâm.

• Một nghiên cưú hồi cứu sau 20 năm tiến hành đặt máy tạo nhịp tại Roma, Ý trên 292 trẻ của tác giả Massimo cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng sớm lẫn muộn khoảng 2% [24].
• Một nghiên cứu hồi cứu tương tự cũng được tiến hành sau 20 năm đặt máy của tác giả Mitchell và cộng sự tại một bệnh viện ở Philadelphia, Mỹ trên 267 trẻ ghi nhận tỷ lệ này là 7.8%, trong đó nhiễm trùng tại chỗ chiếm 4.9% và 2.3% là nhiễm trùng hệ thống, chỉ có 2 trường hợp trẻ (0.5%) có kết quả cấy máu dương tính [25].
• Klug D và cộng sự [26] đã thực hiện 1 tổng kết lớn về nhiễm trùng máy tạo nhịp trên 4476 BN gồm có người lớn và trẻ em được đặt máy tạo nhịp vinh viễn từ năm 1975 đến 2001. Kết quả ghi nhận, tỷ lệ nhiễm trùng xảy ra khoảng 5.5% ở người bị tim bẩm sinh, 2.3% ở người dưới 40 tuổi va 1.2 % ở người trên 40 tuổi.
• Costa R và cộng sự ghi nhận trong số 99 trẻ từ sơ sinh đến 13 tuổi được đặt máy tạo nhịp vinh viễn có 4 ca bị nhiễm trùng (chiếm khoảng 4%).

Một vấn đề được các tác giả quan tâm là những yếu tố nguy cơ nào thúc đẩy biến chứng nhiễm trùng máy tạo nhịp ở trẻ em lẫn người lớn. Vào năm 2000, một nghiên cứu tiền cứu lớn đa trung tâm tiến hành tại Pháp trên 6319 BN với tuổi trung bình là 73,4 ± 13,9 năm được đặt máy tạo nhịp nội tâm mạc cho thấy nhiễm trùng có liên quan đến các yếu tố như: (1) sốt trong vòng 24 giờ trước khi được đặt máy; (2) được đặt máy tạo nhịp tạm thời trước khi đặt vĩnh viễn; (3) có những thủ thuật can thiệp khác trên BN được tiến hành sau thời điểm đặt máy; (4) đặt lại máy tạo nhịp do sút điện cực hoặc lý do khác; (5) không được dùng kháng sinh dự phòng tại thời điểm đặt. Cũng theo kết quả của nghiên cứu này, tần suất nhiễm trùng toàn thân tại thời điểm 12 tháng sau đặt máy là 0.68% [27]. Một nghiên cứu khác của tác giả Andrei được tiến hành tại Úc cũng cho thấy thực hiện lại thủ thuật này sẽ làm gia tăng gấp 5 lần nguy cơ nhiễm trùng [28]. Các nghiên cứu ở trẻ em cũng cho kết quả tương tự. Nghiên cứu của tác giả Mitchell như đã đề cập ở phần trên cho thấy các yếu tố làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng cho trẻ sau đặt máy bằng cả hai phương thức là trẻ bị Down và phải thực hiện thủ thuật lại trên trẻ sau đặt máy. Đối với những trẻ đặt máy tạo nhịp lần đầu thì tỷ lệ này rất thấp chỉ chiếm 0,3% [25].

Điều trị nhiễm trùng hệ thống sau đặt máy bao gồm phẫu thuật tháo bỏ hoàn toàn máy và các điện cực kết hợp với kháng sinh theo kinh nghiệm ban đầu cùng với việc phân lập tác nhân gây nhiễm khuẩn từ các nguồn nghi ngờ. Chậm trễ hoặc không loại bỏ được hoàn toàn máy và điện cực đẫn đến tỷ lệ tử vong 25% đến 60% theo các nghiên cứu trên người lớn [29][30] và nếu chỉ điều trị đơn độc bằng kháng sinh thì tỷ lệ thất bại lên đến 97% [25]. Thông thường, cần phải đặt 1 hệ thống máy mới ở bên đối diện để đảm bảo ổn định nhịp tim cho BN trước khi tháo bỏ hệ thống máy tạo nhịp và dây điện cực bị nhiễm trùng. Vì vậy, nhiễm trùng máy tạo nhịp là 1 nhiễm trùng nặng và điều trị rất tốn kém. Khuyến cáo hiện tại cho điều trị nhiễm trùng máy tạo nhịp:

• Kháng sinh liệu pháp [17]
  • Tất cả BN nghi ngờ nhiễm trùng ổ máy tạo nhịp hoặc viêm nội tâm mạc do dụng cụ nên được dùng kháng sinh đường TM với loại kháng sinh có thể diệt được tụ cầu. Dùng kháng sinh theo kinh nghiệm cho đến khi có kết quả cấy máu, khi đó chọn kháng sinh và phác đồ điều trị tùy theo tác nhân đã được phân lập.
  • Những BN có biểu hiện nhiễm trùng khu trú ở túi máy tạo nhịp, kháng sinh phải được dùng tiếp 10-14 ngày sau khi đã lấy toàn bộ hệ thống máy bị nhiễm trùng ra.
  • Những BN bị viêm nội tâm mạc do dụng cụ hoặc nhiễm trùng ổ máy tạo nhịp nhưng có tình trạng du khuẩn huyết kèm theo, nên dùng kháng sinh đường TM đủ liều và đủ thời gian cho điều trị viêm nội tâm mạc.
• Tháo bỏ máy tạo nhịp
  • Đối với những BN bị viêm nội tâm mạc nhiễm trùng do dụng cụ hoặc nhiễm trùng ổ máy tạo nhịp, nên tháo bỏ toàn bộ hệ thống máy tạo nhịp.
  • Những BN bị du khuẩn huyết do S. Aureus kéo dài hoặc tái phát, nên tháo bỏ toàn bộ hệ thống máy tạo nhịp mặc dù không có bằng chứng viêm nội tâm mạc hoặc nhiễm trùng túi chứa máy tạo nhịp.
  • Những BN bị du khuẩn huyết do bất cứ tác nhân nào mà bị tái phát hoặc kéo dài và không đáp ứng với kháng sinh liệu pháp, nên tháo bỏ toàn bộ hệ thống máy tạo nhịp mặc dù không có bằng chứng viêm nội tâm mạc hoặc nhiễm trùng túi chứa máy tạo nhịp.
• Tháo bỏ dây điện cực
  • Những BN bị viêm nội tâm mạc do dụng cụ nên rút dây điện cực ra.
  • Những BN bị du khuẩn huyết hoặc nhiễm trùng túi chứa máy tạo nhịp, nên rút dây điện cực ra.
  • Những BN bị nhiễm trùng túi chứa máy tạo nhịp mà không bị du khuẩn huyết hoặc viêm nội tâm mạc, nên rút dây điện cực ra trừ khi có những vấn đề đặc biệt như nguy cơ tử vong cao khi không có máy tạo nhịp hoặc khả năng rút dây điện cực ra khó khăn do thời gian đặt quá lâu.
  • Những BN bị du khuẩn huyết mà không có bằng chứng nhiễm trùng túi chứa máy tạo nhịp và viêm nội tâm mạc, nên rút dây điện cực ra.
  • Vì nguy cơ tổn thương nội mạc khi rút dây điện cực nên rút dây điện cực phải thật thận trọng và có hỗ trợ của ngoại khoa khi cần thiết.
• Kháng sinh dự phòng nhiễm trùng:

Dùng kháng sinh dự phòng nhiễm trùng khi đặt máy tạo nhịp với loại kháng sinh diệt được tụ cầu. Dùng kháng sinh phòng viêm nội tâm mạc như những bệnh lý tim mạch khác mặc dù nguy cơ viêm nội tâm mạc sau khi thực hiện các thủ thuật như nhổ răng ở BN mang máy tạo nhịp là thấp. Một số tác giả đề nghị chỉ dùng kháng sinh ngừa viêm nội tâm mạc nhiễm trùng trong vòng 1-2 tháng đầu đặt máy tạo nhịp, sau đó không cần nữa vì dây điện cực đã được nội mạc hóa hoàn toàn [17].

2.4 Gãy dây điện cực

Trong quá trình theo dõi, gãy điện cực là một trong những nguyên nhân gây mất chức năng của điện cực, dẫn đến các biến chứng như loạn nhịp, mất khả năng tạo nhịp, giảm nhận cảm và có thể dẫn đến tử vong [31]. Nhiều tác giả cho rằng những khác biệt về sinh lý và cấu trúc của tim, các bệnh lý tim ở trẻ em như bệnh tim bẩm sinh và các chỉ định đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn ở trẻ em đã ảnh hưởng đến tỷ lệ gãy điện cực ở trẻ em [31][32][33]. Tuy nhiên, chỉ có một số ít nghiên cứu ghi nhận được tần suất gãy điện cực ở trẻ em khi đặt máy tạo nhịp nội tâm mạc (Bảng 1).

Kết quả trên cho thấy tần suất gãy điện cực ở trẻ em xảy ra từ 0-7.19% cho tạo nhịp nội tâm mạc. Tần suất này tăng dần theo thời gian theo dõi. Khoảng 2/3 các trường hợp xảy ra sau 5 năm tính từ thời điểm cấy điện cực [31]. Các dấu hiệu và triệu chứng trên lâm sàng của biến chứng là hậu quả dẫn đến mất chức năng của máy tạo nhịp làm trẻ bị ngất, mệt hoặc hoa mắt chóng mặt, run giật cơ hoặc phát hiện tình cờ khi tái khám theo dõi định kỳ. Điều trị duy nhất là thay điện cực bị gãy.

Một số nghiên cứu đã tìm những yếu tố ảnh hưởng đến biến chứng này ở trẻ em. Báo cáo của Hasim và cộng sự [31] công bố vào năm 2008 cho thấy, không có yếu tố nào như tuổi đặt máy tạo nhịp, chỉ định tạo nhịp tim, tiền căn phẫu thuật tim hoặc bệnh tim bẩm sinh hay mắc phải là yếu tố nguy cơ cho biến chứng gãy điện cực ở trẻ em. Kết quả nghiên cứu cũng ghi nhận là không có trẻ nào đặt máy thượng tâm mạc xảy ra biến chứng này [31]. Cơ chế cố định được xem là yếu tố duy nhất có liên quan đến nguy cơ gãy điện cực, trong đó điện cực cố định theo cơ chế chủ động, được dùng chủ yếu ở trẻ em, dễ gãy hơn so với cơ chế thụ động. Điều này được lý giải là trong cơ chế cố định chủ động, điện cực có một lõi bên trong, đầu xa của nó có cấu trúc xoắn để có thể xoắn vào cơ tim cũng như có thể được chủ động thu lại vào điện cực. Chính động tác xiết hoặc thu lại lõi trong quá trình đặt điện cực trong buồng tim để tìm ra vị trí thích hợp cho khử cực có thể đã tác động có hại lên lõi và làm yếu thân của điện cực [31]. Cần có nhiều nghiên cứu trong tương lai để giải đáp cho vấn đề này, tuy nhiên, nghiên cứu của Hasim có thể dùng làm hướng dẫn ban đầu là chính yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng lên nguy cơ gãy điện cực ở trẻ được đặt máy tạo nhịp.

2.5 Rối loạn nhịp do dây điện cực

Các biến chứng rối loạn nhịp trong lúc đặt máy thường xảy ra dưới 2 dạng rất nguy hiểm là nhịp nhanh thất và vô tâm thu. Các rối loạn nhịp này có thể do bệnh nền của bệnh lý tim mạch như viêm cơ tim gây ra hoặc do dùng thuốc vận mạch hoặc do đầu dây điện cực kích thích khi đưa vào thất phải. Đây là nguyên nhân có thể gây tử vong cho BN trong lúc đặt máy [29].

Vô tâm thu thường xảy ra ở BN phụ thuộc máy tạo nhịp. Những BN này thường xảy ra vô tâm thu sau khi thực hiện test dây điện cực với nguồn tạo nhịp từ bên ngoài. Những ổ chủ nhịp của BN hoàn toàn bị biến mất sau khi có chủ nhịp mới cướp quyền, đặc biệt ở bệnh nhân suy nút xoang với chủ nhịp không ổn định. Đây là biến chứng nguy hiểm và gây khó khăn nhiều cho phẫu thuật viên khi thực hiện thủ thuật vì cần phải thực hiện thủ thuật nhanh và vẫn phải đảm bảo tạo nhịp tim liên tục cho BN [34]. Kinh nghiệm của phẫu thuật viên rất quan trọng trong tình huống này.

3. BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN ĐẾN SỰ TIẾP XÚC GIỮA ĐẦU ĐIỆN CỰC VÀ CƠ TIM

Các biến chứng trong nhóm này chủ yếu là hai loại: sút dây điện cực và thủng cơ tim. Hậu quả của các biến chứng này làm cho tạo nhịp không hiệu quả vì khả năng tiếp xúc giữa mô cơ tim với đầu điện cực không tốt, dẫn đến kích thích không hiệu quả hoặc nhận cảm quá mức hoặc giảm nhận cảm.

3.1 Điện cực sút và lạc chỗ

Trước đây, sút điện cực là một trong những biến chứng hay gặp. Ngày nay, các đầu điện cực thế hệ mới đã được thiết kế có các bộ phận cố định chủ động hoặc thụ động, nên tỷ lệ sút dây điện cực giảm đáng kể [35]. Khi bị sút, đầu dây điện cực có thể di chuyển đến nhiều nơi khác nhau trong buồng tim và gây ra các hậu quả như suy giảm chức năng máy tạo nhịp, thuyên tắc phổi, huyết khối TM phổi, và thủng cơ tim [21]. Một hậu quả nguy hiểm của biến chứng sút dây điện cực là gây nên loạn nhịp, đặc biệt là nhịp nhanh thất, do dây điện cực kích thích vào cơ tim khi bị di lệch [33].

Về mặt lâm sàng, sút dây điện cực thường biểu hiện qua suy giảm chức năng tạo nhịp của máy hoặc qua các biểu hiện của hậu quả kể trên. Chẩn đoán xác định bằng quan sát thấy đầu dây điện cực sút và lạc chỗ trên phim Xquang ngực thẳng và nghiêng trái (hình 4, 5). Vị trí lạc chỗ hay gặp nhất khi đặt điện cực ở nhĩ là đầu dây điện cực bị sút và di lệch đến TM dưới đòn ở cạnh bên của xương sườn thứ nhất. Vị trí lạc chỗ hay gặp khi đặt dây điện cực ở thất là dây điện cực tự do trong buồng thất hoặc đường thoát thất phải hoặc trôi ngược về nhĩ nếu BN bị hở van 3 lá nặng [3]. Cần so sánh với vị trí và hình dạng của dây điện cực ban đầu khi mới đặt điện cực vào để biết được dây điện cực có di lệch hay không. Thường không quá khó khăn để xác định điện cực lạc chỗ về phía nào trên phim Xquang. Các điện cực đặt ở buồng thất phải, gần mỏm và thường nằm ở bên trái cột sống trên phim thẳng và ở phía trước trên phim nghiêng (Hình 4, 5). Khi điện cực bị sút có khuynh hướng nằm lệch về phía sau, lệch chỗ trong xoang vành và có thể trong thất trái nếu tồn tại thông nối giữa tầng nhĩ hoặc tầng thất. Các điện cực đặt ở nhĩ thường nằm trong tiểu nhĩ phải uốn quanh bờ phải của tim. Các điện cực nhĩ lạc chỗ có thể nằm trong các phần khác của nhĩ, TM chủ trên hoặc chủ dưới, thất phải, ĐM phổi gốc, khu vực van ba lá, và nhĩ trái khi vách liên nhĩ bị thủng hoặc có thông liên nhĩ, lỗ bầu dục.

Nếu điện cực sút hoặc di chuyển lạc chỗ mà không gây ra rối loạn huyết động cho trẻ và không có bằng chứng cho thấy thành tim bị thủng hoặc huyết khối trong buồng tim, không cần phải can thiệp khẩn cấp cho trẻ, có thể lên chương trình để phẫu thuật chỉnh sữa lại vị trí điện cực. Ngược lại, nếu điện cực sút gây rối loạn chức năng máy tạo nhịp ảnh hưởng đến huyết động hoặc những biến chứng nguy hiểm, khi đó cần đặt máy tạo nhịp tạm thời kết hợp với các biện pháp khác để cấp cứu cho trẻ trước khi chỉnh sửa dây điện cực [1].

Hình 4: Đầu điện cực nằm ở vị trí đúng trên phim Xquang ngực thằng và nghiêng trái. Một nằm trong nhĩ P và một nằm trong thất P của máy tạo nhịp 2 buồng

Hình 5: Điện cực bị sút và di chuyển lạc chỗ. Mũi tên cho thấy điện cực ở nhĩ P sút và lạc chỗ đến TM azygos qua TM chủ trên. Điện cực ở thất cũng bị sút khỏi thành thất P nhưng vẫn còn nằm trong thất P.

Tỷ lệ sút dây điện cực sau khi đặt máy cũng khác nhau ở nhiều tác giả khác và tuỳ thuộc vào kỹ thuật và kinh nghiệm của người đặt máy. Tỷ lệ này thường <>

Cần lưu ý là không nên để dây điện cực quá căng cũng không nên để quá chùn vì cả 2 đều là nguy cơ cao bị sút dây điện cực khi BN hoạt động và cơ tim luôn luôn co bóp [4]. Việc cố định ngoài dây điện cực vào thành ngực cũng rất quan trọng góp phần hạn chế sự di lệch của dây điện cực khi BN cử động tay (đã đề cập trong phần kỹ thuật tạo nhịp ở trẻ em).

3.2 Hiện tượng Block đường thoát (exit block)

Block đường thoát xuất hiện khi đáp ứng viêm của cơ thể phản ứng quá mức với dây điện cực đặt vào buồng tim và gây ra ảnh hưởng đến khả năng khử cực cơ tim ngay tại bề mặt tiếp xúc giữa cơ tim và đầu điện cực. Ngưỡng khử cực của dây điện cực gia tăng vượt quá khả năng điều chỉnh của máy tạo nhịp do đó tạo ra hiện tượng máy tạo nhịp không dẫn do bị block đường thoát [1][35].

Block đường thoát thường xảy ra khi điện cực được xoắn vào thành cơ tim nhưng cũng có khi dây điện cực chỉ tiếp xúc vào cơ tim. Một số yếu tố nguy cơ hay gặp gây ra block đường thoát trong tạo nhịp ở trẻ em là: (1) tạo nhịp thượng tâm mạc hay gặp biến chứng này hơn là tạo nhịp nội tâm mạc do điện cực thượng tâm mạch phải xoắn vào cơ tim gây tổn thương cơ tim và vùng thượng tâm mạch thường gây sẹo nhiều hơn là nội tâm mạc ; (2) loại dây điện cực có bộ phận cố định chủ động (có bộ phận xoắn vào cơ tim) có biến chứng này nhiều hơn loại dây cố định thụ động; (3) những BN có bệnh lý về cơ tim như viêm cơ tim, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim... cũng là nguy cơ cao bị block đường thoát khi dây điện cực đặt vào vị trí cơ tim không còn tốt; (4) dây điện cực không được cố định tốt hoặc sút dây điện cực [1][15][19].

Để hạn chế hiện tượng phản ứng viêm quá mức này, các dây điện cực ngày nay được bao phủ bằng steroid nhằm làm làm giảm phù nề, tạo sẹo tại nơi gắn dây điện cực vào buồng tim, đặc biệt là dây điện cực thượng tâm mạc. Các bằng chứng hiện tại cho thấy dây tạo nhịp thượng tâm mạc có tẩm steroid cho kết quả tạo nhịp tốt hơn so với dây điện cực không tẩm steroid và tương đượng với dây điện cực nội tâm mạc (đã đề cập trong bài tạo nhịp thượng tâm mạc). Ngoài ra, cần lưu ý những thông số tạo nhịp khi đặt dây điện cực vào buồng tim phải ở trong giới hạn cho phép. Do đó, test dây điện cực sau khi cấy vào cơ tim là 1 khâu rất quan trọng để tiên đoán biến chứng này. Nếu các thông số, đặc biệt là ngưỡng khử cực, không đạt theo yêu cầu cho tạo nhịp nên tìm vị trí khác để đặt dây điện cực [37].

3.3 Thủng tim.

Thủng tim là khi dây điện cực đâm xuyên qua cơ tim vào trong khoang màng ngoài tim. Thủng tim thường là biến chứng cấp tính trong lúc đặt máy khi cố gắng đặt điện cực vào cơ tim hoặc do thao tác mạnh bạo [1]. Ngoài ra, tư thế của dây điện cực cũng là yếu tố quan trọng giúp tiên đoán biến chứng này [21]. Để giảm biến chứng này, không nên để dây điện cực quá chùn và tạo lực đâm thủng cơ tim khi cơ tim co bóp [3].

Thủng tim trong lúc làm thủ thuật có thể không được phát hiện khi tình trạng của BN ổn định [1]. Tuy nhiên, thủng tim sẽ dẫn đến chẹn tim. Lâm sàng, trẻ có biểu hiện từ viêm màng ngoài tim mức độ nhẹ đến sốc tim cho chẹn tim. Thủng tim có thể được chẩn đoán bằng Xquang khi đầu điện cực gây thủng vượt quá bờ tim. Siêu âm tim dễ dàng phát hiện dịch trong khoang màng ngoài tim.

Chọc hút màng ngoài tim cấp cứu là điều trị chính yếu trong trường hợp chẹn tim và chuẩn bị phẫu thuật ngay cho trẻ. Trong trường hợp chèn ép tim diễn ra từ từ và lâm sàng ổn định, có thể không cần phẫu thuật, điều trị bao gồm chỉnh sửa lại điện cực và chọc hút màng ngoài tim [1][21]. Trẻ mất hoàn toàn dấu hiệu sinh tồn là một chỉ định cho mở lồng ngực giải áp cấp cứu.

4. CÁC BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN ĐẾN MÁY TẠO NHỊP

4.1 Tụ máu

Biến chứng tụ máu sau thủ thuật đặt máy là một biến chứng thường gặp. Máu tụ có thể được hình thành do quá trình bóc tách các mạc, cân cơ để tạo khoảng trống chứa máy hoặc nặng hơn khi máu thoát ra từ các TM, ĐM bị vỡ mà không được cầm máu tốt. Trường hợp máu chảy từ các mạch máu lớn là nặng nhất vì máu thoát ra tiếp tục bóc tách mô xung quanh. Tụ máu trong túi chứa máy tạo nhịp là 1 trong các nguy cơ gây nhiễm trùng máy tạo nhịp [25]. Tỷ lệ biến chứng tụ máu trong túi chứa máy ở trẻ em được xem là cao hơn so với người lớn vì thành ngực trẻ nhỏ nên việc bóc tách các mô khó khăn hơn. Hơn nữa, khả năng hợp tác của bệnh nhi kém hơn nhiều so với người lớn, do đó nguy cơ chảy máu sau thủ thuật gây tụ máu cao hơn nhiều.

Biến chứng xuất huyết đôi khi nhẹ và tự hết không cần điều trị gì, nhưng khi khối máu tụ lớn và có thể sờ thấy là những trường hợp cần điều trị [10]. Không nên chọc hút hoặc chèn ép tại chỗ. Động tác chèn ép không giúp điều trị tận gốc và có thể dẫn đến hình thành huyết khối trong túi máy và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Cũng không nên chọc hút vì có thể làm ảnh hưởng đến dây điện cực và đưa vi trùng vào trong túi chứa máy. Điều trị được khuyến cáo là phẫu thuật lại vào trong túi chứa máy để tìm và giải quyết nguyên nhân chảy máu. Cần lưu ý là việc thực hiện lại thủ thuật là 1 trong các nguy cơ gây nhiễm trùng máy tạo nhịp [25]. Do đó, phòng ngừa biến chứng này bằng cách cầm máu tốt trong lúc thủ thuật là phương pháp hiệu quả nhất.

4.2 Bong vết thương tại chỗ

Đây là biến chứng hiếm gặp, thường xuất hiện trong vòng vài ngày sau đặt máy. Nguyên nhân thường gặp nhất là do căng da và cơ nơi chứa máy tạo nhịp quá mức gây thiếu máu nuôi và chậm lành vết thương [4]. Biến chứng này thường do không tạo túi chứa máy tạo nhịp đủ rộng để chứa máy, tụ máu trong túi, vận động quá mức, hoặc chấn thương, và cũng có thể là một biến chứng do nhiễm trùng. Đây cũng là 1 biến chứng hay gặp trong tạo nhịp trẻ em vì thành ngực mỏng hơn so với máy tạo nhịp. Điều trị bằng phẫu thuật cắt lọc tạo lại rìa vết thương, trong trường hợp nặng có thể phải đặt lại máy ở vị trí khác thường là đối diện. Để phòng ngừa biến chứng này cần phải dung máy tạo nhịp có kích cỡ nhỏ và nên lựa chọn phương thức cấy máu tạo nhịp trong cơ thay vì cấy máy tạo nhịp dưới da.

4.3 Lạc chỗ máy tạo nhịp và ăn mòn da.

Lạc chỗ là sự di chuyển ra xa của máy so với vị trí được cấy ban đầu sau một thời gian dài và thường không gây biến chứng, không cần điều trị gì trừ khi hiện tượng này gây nhiễm trùng hoặc làm ảnh hưởng đến chức năng máy hoặc bị ăn mòn tại chỗ [4]. Ăn mòn là hiện tượng xói mòn thành của túi máy trên bề mặt nông. Hiện tượng này là do vị trí đặt máy không hợp lý, hoặc do máy di chuyển lạc chỗ đến những mô nông hơn ở bề mặt, khi bị chấn thương, tụ máu, hoặc thiếu máu nuôi tại chỗ [33]. Trong những trường hợp này, có thể làm bào mòn cả lớp da bên trên, máy bị trồi lên lòi ra ngoài và dẫn đến nhiễm trùng. Điều trị bằng phẫu thuật tạo hình lại chỗ da bị mất và đặt lại máy ở vị trí mới để tránh nhiễm trùng máy tạo nhịp.

5. BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN ĐÊN PHƯƠNG THỨC TẠO NHỊP

Hội chứng máy tạo nhịp được mô tả đầu tiên vào năm 1969 do Mitsui và cộng sự [38] ghi nhận ở bệnh nhân được tạo nhịp thất phải. Thuật ngữ "Hội chứng máy tạo nhịp" được dùng đầu tiên vào năm 1974 để mô tả những triệu chứng do tạo nhịp tim 1 buồng thất gây ra [39]. Định nghĩa về hội chứng này được nhiều tác giả định nghĩa khác nhau rất nhiều. Hội chứng máy tạo nhịp là hội chứng với nhiều triệu chứng khác nhau xảy ra khi có tạo nhịp 1 buồng thất và những triệu chứng này giảm hoặc biến mất khi phục hồi lại tính đồng bộ nhĩ- thất. Hội chứng máy tạo nhịp thường gặp nhất khi tạo nhịp kiểu VVI, nhưng cũng có thể gặp trong bất cứ phương thức tạo nhịp nào mà gây mất đồng bộ nhĩ- thất, thậm chí trong tạo nhịp AAI nhưng có thời gian nhĩ- thất quá dài [39]. Đây là khuyết điểm lớn trong tạo nhịp 1 buồng thất (Sơ đồ 1).

Sơ đồ 1: Khuyết điểm của phương thức tạo nhịp không đồng bộ nhĩ - thất[23]

Triệu chứng nặng của hội chứng máy tạo nhịp là ngất do hạ huyết áp và giảm cung lượng tim do mất đồng bộ nhĩ- thất [1]. Các triệu chứng có liên quan đến tình trạng giảm cung lượng tim là mệt mỏi, dễ đuối sức, nhức đầu, buồn ngủ. Các triệu chứng có liên quan đến tăng áp lực trong buồng nhĩ như khó thở, khó thở theo tư thế, khó thở kịch phát về đêm, cảm giác căng và có mạch đập ở cổ và ngực, hồi hộp, đau ngực, nôn ói và phù ngoại vi. Khi thăm khám có thể phát hiện ổ đập bất thường ở cổ liên tục hoặc từng lúc, TM cổ dãn và đập, phổi có rale và phù. Những triệu chứng này cũng có thể gặp ở trong nhiều bệnh lý khác, do đó, điều quan trọng cần lưu ý là những triệu chứng này sẽ giảm đi hoặc biến mất khi tái đồng bộ nhĩ -thất thì mới do nguyên nhân hội chứng máy tạo nhịp.

Tuy nhiên, có 2 điểm khó khăn khi xác định hội chứng này ß tr» em. Thứ nhất là những BN mang máy tạo nhịp thường là những BN có những vấn đề về tim mạch khác, nên có thể có những triệu chứng tương tự như trong hội chứng máy tạo nhịp. Thứ hai là những BN mang máy tạo nhịp thường tin rằng họ có máy tạo nhịp hỗ trợ họ, nên thường nhạy cảm và ít chấp nhận những triệu chứng bất thường xảy ra với họ hơn là những người không mang máy. Đặc biệt ở trẻ em, việc khai thác các triệu chứng này rất khó khăn và không phải lúc nào trẻ cũng phản ánh chính xác cảm giác của trẻ [32].

Hội chứng máy tạo nhịp ít được chú ý ở trẻ em vì triệu chứng mơ hồ và các báo cáo còn ít. Horenstein M. Silvana và cộng sự [40] đã thực hiện 1 nghiên cứu nhằm đánh giá tỷ lệ bị hội chứng máy tạo nhịp ở trẻ em và xác định yếu tố tiên đoán cho những trẻ đặt máy tạo nhịp kiểu VVIR bị hội chứng máy tạo nhịp. Kết quả cho thấy, trong số 89 trẻ được đặt máy tạo nhịp VVIR với chức năng thất bình thừơng trên siêu âm có 19 trẻ bị hội chứng máy tạo nhịp. Tác giả không ghi nhận mối liên quan giữa các yếu tố như: giải phẫu tim, loại block nhĩ- thất hoàn toàn, bệnh tim bẩm sinh hoặc block nhĩ- thất do phẫu thuật tim với hội chứng máy tạo nhịp. Tuy nhiên, thời gian tạo nhịp càng kéo dài có liên quan đến nguy cơ gia tăng hội chứng máy tạo nhịp (P = 0.02). Tác giả còn ghi nhận có sự khác biệt đáng kể về khả năng gắng sức khi làm test gắng sức giữa nhóm bị hội chứng máy tạo nhịp và không bị hội chứng máy tạo nhịp, trong đó, trẻ bị hội chứng máy tạo nhịp có biểu hiện giảm khả năng gắng sức đáng kể [40]. Như vậy, hội chứng máy tạo nhịp ở trẻ em phải được đánh giá và xem là 1 trong những yếu tố quan trọng để lựa chọn phương thức tạo nhịp phù hợp. Mặc dù có những bất tiện như vậy, nhưng khi cân nhắc giữa hiệu quả và bất tiện đối với phương thức tạo nhịp VVIR ở trẻ nhỏ cho thấy tạo nhịp VVIR vẫn còn giá trị cho những trẻ nhỏ bị block nhĩ thất hoàn toàn để có thể chờ đợi trong thời gian cho cơ thể phát triển đầy đủ thích hợp cho việc tạo nhịp 2 buồng.

Điều trị có hiệu quả cho hội chứng máy tạo nhịp là chuyển từ tạo nhịp không đồng bộ sang tạo nhịp đồng bộ nhĩ- thất, chuyển các phương thức tạo nhịp VVI, VVIR sang DDD, DDDR, VDD [21]. Khi đồng bộ nhĩ- thất được tái lập, hội chứng máy tạo nhịp sẽ giảm đáng kể. Việc lập trình máy tạo nhịp 1 buồng bằng cách thay đổi nhịp thất tùy theo nhịp của nhĩ để duy trì tính đồng bộ tương đối của nhĩ- thất không còn áp dụng nữa vì không có hiệu quả.

6. KẾT LUẬN

Biến chứng trong tạo nhịp ở trẻ em có nhiều khác biệt so với người lớn do nhiều lý do. Hiểu rõ những khó khăn khi thực hiện thủ thuật và những nguy cơ tiềm tàng giúp nhà tạo nhịp giảm thiểu các biến chứng trong tạo nhịp tim ở trẻ em. Những cải tiến đáng kể trong công nghệ chế tạo máy tạo nhịp và dây điện cực cũng đã góp phần đáng kể trong việc hoàn thiện dần kỹ thuật tạo nhịp ở trẻ em với giảm thiểu biến chứng ở mức tối đa.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. H Leonard AS (2006). "Complications of cardiac pacing in children: Does size matter?". J Cardiovasc Electrophysiol. 2006; 17:760-762.

2. Taylor YC, Theodore CC, William JB, et al (1999). "Permanent cardiac pacemakers: issues relevant to the emergency physician". The Journal of Emergency Medicine. 1999;17:479-489.

3. Phibbs B, Marriott HJL (1985). "Complications of permanent transvenous pacing". N Engl J Med. 1985;312:1428-32.

4. Paul C. Gillette (1995). "Implantation technique for pediatric cardiac pacing". Pediatric cardiac pacing. Futura Publishing 1995; 4: 37-61.

5. Gillette PC, Zeigler V, Bradham G, et al (1988). "Paediatric transvenous pacing: A concern for venous thrombosis?". PACE. 1988;11:1935-1939.

6. Knudson GJ, Wiedmeyer DA, Erickson SJ, Foley WD, Lawson TL, Mewissen MW, Lipchik EO (1990). "Color Doppler sonographic imaging in the assessment of upper-extremity deep venous thrombosis". AJR Am J Roentgenol. 1990;154:399-403.

7. Koksoy C, Kuzu A, Kutlay J, Erden I, Ozcan H, Ergin K (1995). "The diagnostic value of colour Doppler ultrasound in central venous catheter relatedthrombosis". Clin Radiol. 1995;50:687-689.

8. Prandoni P, Polistena P, Bernardi E, Cogo A, Casara D, Verlato F, Angelini F, Simioni P, Signorini GP, Benedetti L, Girolami A (1997). "Upper extremity deep vein thrombosis. Risk factors, diagnosis, and complications". Arch Intern Med. 1997;157:57-62.

9. Baxter GM, Kincaid W, Jeffrey RF, Millar GM, Porteous C, Morley P (1991). "Comparison of colour Doppler ultrasound with venography in the diagnosis of axillary and subclavian vein thrombosis". Br J Radiol. 1991;64:777-781.

10. Yaniv BC, Charles IB, Mark EA, et al (2006). "Age, size, and lead factors alone do not predict venous obstruction in children and young adults with transvenous lead systems". J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17:754-759.

11. Spittell PC, Hayes DL (1992). "Venous complications after insertion of a transvenous pacemaker". Ayo Clin Proc 1992;67:258-265.

12. Cornelis JVR, Sander GM, Frits RR, et al (2004). "Incidence and Risk Factors of Early Venous Thrombosis Associated with Permanent Pacemaker Leads". J Cardiovasc Electrophysiol. 2004; 15:1258-1262.

13. Figa FH, McCrindle BW, Bigras JL, et al (1997). "Risk factors for venous obstruction in children with transvenous pacing leads". PACE. 1997;20:1902-1909.

14. Molina EJ, Dunnigan AC, Crosson JE (1995). "Implantation of transvenous pacemakers in infants and small children". Ann Thorac Surg. 1995;59:689-694.

15. Janneke AE, Kammeraad, Eric R, et al (2004). "Endocardial pacemaker implantation in infants weighing d" 10 kilograms". PACE. 2004; 27:1466-1474.

16. Petar S, Mile V, Dusan V, et al (2005). "Prevalence of venous obstruction in permanent endovenous pacing in newborns and infants: Follow-up study". PACE. 2005; 28:361-365.

17. Adolf W Karchmer, MDH. "Infection of cardiac pacemakers and implantable cardioverter-defibrillators ". Uptodate version 15.3, 8. 2007.

18. Andrei C, Challon JM, Eugene A (2007). "Pacemaker infections: A 10-year experience". Heart, Lung and Circulation. 2007; 16:434-439.

19. Cohen MI (2002). "Pediatric pacemaker infections: twenty years of experience". J thorac Cardiovasc Surg 2002; 124(4): 821-7.

20. Jara FM, Toledo-Pereyra L, Lewis JW, Magilligan DJ Jr (1979). "The infected pacemaker pocket". J Thorac Cardiovasc Surg. 1979;78:298-300.

21. Byrd, CL (1995). "Management of implant complications". In: Ellenbogen KA, Kay GN, Wilkoff BL, eds. Clinical cardiac pacing. 1995:491-522.

22. Didier K, Dominique L, Christine S, et al (1997). "Systemic infection related to endocarditis on pacemaker leads: Clincal presentation and management". American Heart Association. 1997; 95:2098-2107.

23. Arber N, Pras E, Copperman Y, et al (1994). "Pacemaker endocarditis. Report of 44 cases and review of the literature". Medicine, 1994;73:299 -305.

24. Massimo SS, Fabrizio D, Giorgia G, et al (2006). "Twenty years of paediatric cardiac pacing: 515 pacemakers and 480 leads implanted in 292 patients". The European Society of Cardiology. 2006; 8:530-536.

25. Mitchell IC, David MB, William G, et al (2002). "Pediatric pacemaker infections: Twenty years of experience". J Thorac Cardiovasc Surg. 2002;124:821-827.

26. Klug D (2003), "Pacemaker lead infection in young patients". Pacing Clin Electrophysiol, Jul-2003; 26(7 Pt 1): 1489-93

27. Didier K, Mamadou B, Dominique P, et al (2007). "Risk factors related to infections of implanted pacemakers and Cardioverter-Defibrillators: Results of a large prospective study". American Heart Association. 2007; 116:1349-1355.

28. Andrei C, Challon JM, Eugene A (2007). "Pacemaker infections: A 10-year experience". Heart, Lung and Circulation. 2007; 16:434-439.

29. Phibbs B, Marriott HJL (1985). "Complications of permanent transvenous pacing". N Engl J Med. 1985;312:1428-32.

30. Rettig G, Doenecke P, Sen S, Volkmer I, Bette L (1979). "Complications with retained transvenous pacemaker electrodes". Am Heart J. 1979;98:587-94.

31. Hasim O, Tevfik K, Alpay Ce, et al (2008). "Patient-and lead-related factors affecting lead fracture in children with transvenous permanent pacemaker". The European Society of Cardiology. 2008;10:844-847.

32. Herwig Antretter, Joshua Colvin, Ulli Schweigmann, Herbert Hangler, Daniel Hofer, Karin Dunst, Josef Margreiter, Guenther Laufer, (2003). "Special Problems Of Pacing In Children", Indian Pacing and Electrophysiology Journal; 3(1): 23-33 (2003)

33. Vicki L. Zeigler (1995). "Pacing system follow-up". Pediatric cardiac pacing. Futura Publishing 1995; 11: 205-242.

34. Victoria L. Vetter, Larry A. Rhodes. "Evaluation and management of arrhythmias". Electrophysiology disorders of the heart. Elservier Churchill Livingstone 1st edition 2005; 27: 567-586.

35. Charles J. Love (2006). "Basic Concepts of Pacing". Cardiac Pacemakers and Defibrillators. Landes Bioscience. 2nd Edition 2006; 2: 4-18.

36. Chang CC (2001), "Transvenous permanent pacemaker implantation in children and adolescent". Acta Paediatr Taiwan, Nov-2001; 42(6): 350-4

37. Vicki L. Zeigler (1995). "Intraoperative testing". Pediatric cardiac pacing. Futura Publishing 1995; 5: 63-77.

38. Mitsui T, Hori M, Suma K, Wanibuchi Y, Saigusa M. The "pacemaking syndrome." In: Jacobs JE, ed. Proceedings of the Eighth Annual International Conference on Medical and Biological Engineering. Chicago, Ill: Association for the Advancement of Medical Instrumentation; 1969:29-33.

39. Richard C. Wu and Dwight W. Reynolds (2005). "Hemodynamics of Cardiac Pacing". Cardiac Pacing and ICDs. Blackwell Publishing, 4th edition 2005; 3: 122-162.

40. Horenstein M. Silvana. Pacemaker syndrome in the young: Do children need dual chamber as the initial pacing mode? Pacing and clinical electrophysiology 2004, vol. 27: 600-605

theo timmachhoc.vn

-----------------------------------

Giảng Đường Y Khoa

http://giangduongykhoa.blogspot.com

http://giangduongykhoa.net

-----------------------------------